Evaluering af sikkerheden og tolerabiliteten af ​​flere doser af oralt administreret DF-003 hos patienter med ROSAH syndrom

Inklusionskriterier:

1. Forsøgspersonen skal underskrive en informeret samtykkeformular (ICF), der angiver, at han eller hun forstår formålet med og de nødvendige procedurer for undersøgelsen og er villig til at deltage i undersøgelsen.
2. Efter investigators mening er forsøgspersonen i stand til at forstå og overholde protokolkrav, instruktioner og protokolangivne begrænsninger og vil sandsynligvis fuldføre undersøgelsen som planlagt.
3. Mand eller kvinder på mindst 18 år, men ikke ældre end 65 år på screeningstidspunktet.
4. Forsøgspersoner skal have et kropsmasseindeks (BMI) på 18,0 til 35,0 kg/m2 inklusive.
5. Genetisk testning for ALPK1-mutationer, der har vist sig at være forbundet med ROSAH-syndrom (f. T237M eller Y254C eller T237A mutationer).
6. Tegn på uveitis i øjet (f. makula-ødem, synsnerveødem, retinal vaskulitis eller retinal vaskulær lækage)
7. Alle kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) skal have en negativ serum (β-humant choriongonadotropin) graviditetstest og negativ uringraviditetstest ved screeningsbesøget og negativ uringraviditetstest under hele denne undersøgelse.

8. WOCBP, som har samleje med en ikke-kirurgisk steriliseret mandlig partner, skal acceptere og forpligte sig til brugen af ​​yderst effektive præventionsmetoder i hele denne undersøgelses varighed, defineret som tidspunktet for underskrivelsen af ​​ICF gennem konklusionen af ​​forsøgspersonens deltagelse eller i 7 uger fra den sidste dosis af forsøgsprodukt (IP) for ethvert forsøgsperson, der afslutter tidligt fra denne undersøgelse. Præventionsmetoder, der anses for acceptable til brug i denne undersøgelse, omfatter:

   • Etableret brug af orale, injicerede, transdermale eller implanterede hormonelle præventionsmetoder.
   • Hormonel prævention skal ledsages af brugen af ​​en fysisk barrieremetode, såsom brug af sæddræbende kondom eller okklusiv hætte (membran eller cervikal/hvælvingshætter) med sæddræbende skum/gel/film/creme/stikpille.
   • En intrauterin enhed eller system.

   BEMÆRK: Et kondom til kvinder og et kondom til mænd bør ikke bruges sammen, da friktion mellem de to kan resultere i, at enten eller begge produkter svigter.

9. Alle mænd (medmindre kirurgisk sterile, som defineret nedenfor), som har samleje med en WOCBP, skal acceptere og forpligte sig til at bruge en yderst effektiv præventionsmetode i hele denne undersøgelses varighed (defineret som tidspunktet for underskrivelsen af ​​ICF gennem konklusionen af forsøgspersonens deltagelse eller i 7 uger fra den sidste dosis af IP for enhver forsøgsperson, der afslutter tidligt fra denne undersøgelse). Meget effektive præventionsmetoder omfatter korrekt brugt sæddræbende kondom kombineret med en yderst effektiv præventionsmetode som beskrevet i inklusionskriterier #8.

   • For at blive betragtet som kirurgisk steriliseret skal en mandlig partner have fået foretaget en vasektomi mindst 24 uger eller bilateral orkiektomi >30 dage før screening.

   BEMÆRK: Et kondom til mænd og kvinder bør ikke bruges sammen på grund af risiko for brud eller skader forårsaget af latexfriktion.

10. Forsøgspersoner skal have et 12-aflednings-EKG, der opfylder følgende kriterier (EKG-intervaller vil være baseret på middelværdien af ​​tredobbelte EKG'er indsamlet ved screening):

    • Puls: ≥ 45 til ≤ 100 slag i minuttet
    • QT-interval korrigeret for hjertefrekvens (QTc) i henhold til Fridericias formel (QTcF) ≤ 450 ms (mænd) eller ≤ 470 ms (kvinder)
    • QRS-interval < 120 ms
    • PR-interval ≤ 200 ms
    • EKG-morfologi i overensstemmelse med sund hjerteledning og -funktion (f.eks. normal sinusrytme) uden observeret klinisk signifikante 12-aflednings-EKG-abnormiteter.

    BEMÆRK: Gentestning af et tilsyneladende udelukkende EKG vil være tilladt én gang uden forudgående godkendelse fra sponsorens medicinske monitor. Forsøgspersoner med gentest (tredobbelt) EKG uden klinisk signifikante abnormiteter i henhold til dette inklusionskriterium kan inkluderes.

11. Forsøgspersoner skal anses for raske, bortset fra diagnosen ROSAH syndrom og dets kliniske manifestation, af investigator på grundlag af en medicinsk evaluering, der afslører fravær af enhver klinisk signifikant abnormitet. Den medicinske vurdering kan omfatte, men begrænset til, sygehistorie, vitale tegn, fysisk undersøgelse, resultater af blodkemi, koagulation, hæmatologi og urinanalyse og resultater af medicinsk billeddannelse udført ved screening.

Ekskluderingskriterier:

1. Forsøgspersoner med en hvilken som helst nuværende eller tidligere sygdom (med undtagelse af ROSAH-syndrom) eller kliniske billeddiagnostiske fund (f.eks. magnetisk resonansbilleddannelse [MRI], computertomografi [CT]-scanning, ultralyd, røntgen), som efter investigators mening , kan forvirre resultaterne af undersøgelsen eller udgøre en yderligere risiko ved at administrere forsøgslægemidlet til forsøgspersonen, eller som kan forhindre, begrænse eller forvirre de protokolspecificerede vurderinger eller undersøgelsesresultaternes fortolkning.

2. Personer med en anamnese med hjertearytmier, risikofaktorer for Torsade de Pointes syndrom (f.eks. hypokaliæmi, familiehistorie med lang QT-syndrom) eller historie eller kliniske beviser ved screening af signifikant eller ustabil hjertesygdom såsom: angina, kongestiv hjertesvigt, myokardie infarkt, diastolisk dysfunktion, signifikant arytmi, koronar hjertesygdom, klinisk signifikante EKG-abnormiteter, moderat til svær klapsygdom eller ukontrolleret hypertension. Bevis på klinisk signifikant hjerteblok eller bundtgrenblok er også ekskluderende.

   BEMÆRK: Et forsøgsperson med første grads hjerteblok eller ufuldstændig højre grenblok, som ikke er klinisk signifikant efter investigatorens mening og ikke kræver overvågning eller behandling, kan være berettiget, hvis forsøgspersonen opfylder alle de andre berettigelseskriterier.

3. Forsøgspersoner med en historie eller aktuelt bevis for brug af amfetamin, barbiturater, narkotiske midler eller andre misbrugsstoffer/rekreativt stofbrug. Brug af disse stoffer under tilsyn af lægen (f.eks. receptpligtige stoffer til kendt smertelidelse) og cannabisbrug er ikke udelukkende.
4. Overdreven brug af alkohol defineret som regelmæssig indtagelse af ≥ 14 standarddrikke/uge for kvinder og ≥ 21 standarddrikke/uge for mænd. For den aktuelle definition af en standarddrik henvises til webstedet for National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism (https://www.niaaa.nih.gov/what-standard-drink) eller tilsvarende lokalt.

5. Emner med aktuelle:

   • Hepatitis A virus (HAV) infektion (bekræftet af hepatitis A antistof immunoglobulin M [IgM]).
   • Hepatitis B-infektion, defineret som tilstedeværelse af HBsAg.
   • Hepatitis C virus (HCV) infektion (bekræftet af HCV antistof og/eller HCV RNA). Forsøgspersoner, der er blevet behandlet og opnået vedvarende virologisk respons > 1 år før screening med HCV RNA ≤ nedre grænse for kvantificering, mål ikke påvist, forbliver kvalificerede.
   • Hepatitis D virus (HDV) infektion (bekræftet af serum anti-HDV antistoffer og/eller HDV RNA).

   BEMÆRK: HDV-testning i denne undersøgelse er ikke påkrævet, hvis forsøgspersonen tester negativ for HBV-infektion (f.eks. HBsAg er negativ).

   • Human immundefekt virus (HIV)-1 eller HIV-2 infektion (bekræftet af antistoffer) ved screening.
   • Enhver akut infektion såsom alvorlig akut respiratorisk syndrom coronavirus 2 (SARS-CoV-2) infektion.
   • Beviser for andre klinisk signifikante aktive infektioner, som efter investigators mening ville forstyrre undersøgelsens udførelse, eller fortolkningen heraf, er også udelukkende.
6. Mandlige forsøgspersoner, der planlægger at blive far til et barn eller donere sæd, mens de er tilmeldt denne undersøgelse eller inden for 90 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.
7. Kvindelige forsøgspersoner, der er gravide, ammer, planlægger at blive gravide eller planlægger at donere æg, mens de er på undersøgelsesmedicin eller inden for 90 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet (eller længere, hvis det er dikteret af lokal lovgivning).
8. Hvis forsøgspersoner er på systemiske antiinflammatoriske midler og immunsuppressiv behandling, skal de have en stabil dosis inden for 3 måneder efter screening.

9. Forsøgspersoner, der har taget eller har behov for behandling med forbudte behandlinger som angivet i Forbudte lægemidler inden for 1 uge (eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er længst) før den planlagte første dosis af studielægemidlet.

   • Midler, der vides at have systemiske antiinflammatoriske reaktioner
   • Midler med høj risiko for nefrotoksicitet eller hepatotoksicitet
   • Stærke CYP3A4-hæmmere: ceritinib, clarithromycin, cobicistat, elvitegravir/ritonavir, idelalisib, indinavir/ritonavir, itraconazol, ketoconazol, lopinavir/ritonavir, nefazodon, nelfinavir, paritaprevir/ritonavir/ritonavir, ombitas,/vira,/vira-/dazole ritonavir, saquinavir/ritonavir, telithromycin, tipranavir/ritonavir, voriconazol.
   • Stærke CYP3A4-inducere: apalutamid, carbamazepin, enzalutamid, ivosidenib, lumacaftor/ivacaftor, mitotane, phenytoin, rifampin, perikon.
   • Digoxin
   • Midler, der er kendt for at forårsage Torsade de Pointes: Disopyramid, procainamid, quinidin, sotalol, azithromycin, clarithromycin, erythromycin, ciprofloxacin, levofloxacin, moxifloxacin, fluconazol, ketoconazol, pentamidin, halopericonazole, pentamidin, voricondolezin, zip talopram, dolasetron, droperidol, granisetron og ondansetron
10. Forsøgspersoner, der har modtaget et forsøgsmiddel (små molekyler og oligonukleotider) eller forsøgsvaccine eller brugt et invasivt forsøgsmedicinsk udstyr inden for 28 dage (4 uger eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er længst) før tilmelding eller har modtaget et biologisk produkt inden for 6 måneder før tilmeldingen.
11. Anamnese med betydelig overfølsomhed over for produkter relateret til DF-003 (inklusive hjælpestoffer i formuleringerne) såvel som alvorlige overfølsomhedsreaktioner (som angioødem) over for medicin.
12. Brug af receptpligtig medicin inden for de 28 dage eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er længst, forud for den første administration af studielægemidlet, som efter en efterforskers mening ville sætte spørgsmålstegn ved deltagerens status som rask.
13. Enhver klinisk signifikant sygdom, inklusive aktuelle akutte eller kroniske infektioner i de 28 dage forud for den første administration af studielægemidlet.
14. Forsøgspersoner, der i øjeblikket deltager i en anden klinisk interventionel forskningsundersøgelse.

15. Forsøgspersoner med en hvilken som helst grad > 1 laboratorieabnormitet (som defineret af Division of AIDS [DAIDS] Toxicity Grading Scale eller Common Terminology for Adverse Events [CTCAE] Guidelines), som anses for klinisk signifikant af investigator ved screening. Undtagelsen fra dette kriterium er ROSAH syndrom relaterede kroniske cytopenier såsom neutropeni og lymfopeni.

    BEMÆRK: Gentestning af unormale laboratorie- eller vitale tegnværdier, der ser ud til at være ekskluderende, vil være tilladt én gang uden forudgående godkendelse fra sponsorens medicinske monitor. Gentestning skal finde sted under passende forhold under et ikke-planlagt besøg i screeningsfasen. Emner med en gentestværdi, der ikke længere er ekskluderende, kan inkluderes.

16. Klinisk signifikante abnorme vitale tegn (vurderet i semi-liggende stilling efter 5 minutters hvile), bekræftet med gentestning efter mindst 5 minutters yderligere hvile. Fysiske undersøgelsesresultater, der anses for at være klinisk signifikante og sandsynligvis vil have en negativ indvirkning på undersøgelsens udførelse og/eller fortolkning, er udelukkende. Undtagelsen fra dette kriterium er ROSAH-syndrom-relaterede fysiske undersøgelsesfund.

17. Forsøgspersoner, der har fået foretaget en større operation (f.eks. kræver generel anæstesi) inden for 12 uger før screening, eller som ikke vil være helt restitueret efter operationen, eller som har planlagt en operation i det tidsrum, hvor forsøgspersonen forventes at deltage i undersøgelsen, eller inden for 12 uger efter sidste dosis af undersøgelsesmiddel.

    BEMÆRK: Forsøgspersoner med planlagte kirurgiske indgreb, der skal udføres under lokalbedøvelse, kan deltage.

18. Nylige (inden for 3 måneder før screening) eller akutte ændringer i følgende laboratorieværdier hos personer med ROSAH-syndrom:

    • Blodpladeantal ≤ 120.000/mm3, eller
    • Alanin aminotransferase (ALT) eller aspartat aminotransferase (AST) > ULN
    • Bilirubin (total, direkte) > ULN eller
    • International Normalization Ratio (INR) > ULN, eller
    • Serumalbumin mindre end den nedre grænse for normal, eller
    • Estimeret kreatininclearance < 70 ml/min/1,73 m2 ved screening, beregnet ved formlen for kronisk nyresygdom epidemiologisk samarbejde (CKD-EPI), eller
    • Hæmoglobin A1c (HbA1c) > 8%. BEMÆRK: Gentestning af unormale laboratorieværdier, der ser ud til at være ekskluderende, vil være tilladt én gang uden forudgående godkendelse af sponsormedicinsk monitor. Gentestning skal finde sted under passende forhold i screeningsfasen. Emner med en gentestværdi, der ikke længere er ekskluderende, kan inkluderes.

19. Forsøgsperson, der anses for uegnet til at deltage i undersøgelsen efter investigators mening, såsom:

    • Sårbare personer (f.eks. fængslede personer, intellektuelle handicap).
    • Forsøgspersonen er en ansat hos sponsoren, efterforskeren eller undersøgelsesstedet, med direkte involvering i den foreslåede undersøgelse eller andre undersøgelser under ledelse af den pågældende efterforsker eller undersøgelsessted, såvel som familiemedlemmer til medarbejderne eller efterforskeren.
20. Donation af plasma i de 7 dage forud for den første indgivelse af forsøgslægemidlet og fra den første dag af undersøgelseslægemidlet indtil mindst 30 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.
21. Donation af 1 enhed blod fra den første dag af undersøgelseslægemidlet indtil mindst 30 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet

22. Uvillig eller ude af stand til at afholde sig fra at forbruge:

    • Alkohol i 48 timer før hvert studiebesøg indtil studiebesøgets udskrivning. BEMÆRK: Under hele undersøgelsen, i tilfælde af tvivl om alkoholforbrug, kan der udføres en test for alkohol, hvis en investigator anmoder om det.
    • Mad eller drikkevarer indeholdende xanthinholdige produkter (dvs. te, kaffe, coladrikke, energidrikke eller chokolade) i 48 timer før hvert studiebesøg indtil studiebesøgets udskrivning.
    • Enhver mad eller drikke, der indeholder kinin (f.eks. tonic, bitter citron, bitre alkoholholdige drikkevarer indeholdende kinin) fra 24 timer før den første indgivelse af forsøgslægemiddel og indtil den sidste indgivelse af forsøgslægemiddel.
    • Fødevarer indeholdende valmuefrø eller kodeinholdige formuleringer i 72 timer før screening og før dag -1 (for at undgå falsk positive lægemiddelscreeningstest).
    • Mad eller drikkevarer, der indeholder grapefrugt, Sevilla-appelsiner og/eller pomelo i 14 dage før den første indgivelse af forsøgslægemiddel og under hele undersøgelsen.