Ocena bezpieczeństwa i tolerancji wielokrotnych dawek doustnie podawanego DF-003 u pacjentów z zespołem ROSAH

Kryteria przyjęcia:

1. Uczestnik musi podpisać formularz świadomej zgody (ICF), wskazując, że rozumie cel i wymagane procedury badania oraz wyraża chęć wzięcia w nim udziału.
2. W opinii badacza pacjent jest w stanie zrozumieć i zastosować się do wymagań protokołu, instrukcji i ograniczeń określonych w protokole oraz prawdopodobnie ukończy badanie zgodnie z planem.
3. Mężczyźni lub kobiety w wieku co najmniej 18 lat, ale nie więcej niż 65 lat w momencie badania przesiewowego.
4. Uczestnicy muszą mieć wskaźnik masy ciała (BMI) wynoszący od 18,0 do 35,0 kg/m2 włącznie.
5. Badania genetyczne w kierunku mutacji ALPK1, które, jak wykazano, są powiązane z zespołem ROSAH (np. mutacje T237M, Y254C lub T237A).
6. Objawy zapalenia błony naczyniowej oka (np. obrzęk plamki, obrzęk nerwu wzrokowego, zapalenie naczyń siatkówki lub wyciek naczyniowy siatkówki)
7. Wszystkie kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego w surowicy (β-ludzką gonadotropinę kosmówkową) i ujemny test ciążowy z moczu podczas wizyty przesiewowej oraz ujemny test ciążowy z moczu przez cały czas trwania badania.

8. WOCBP, które odbywają stosunek seksualny z niechirurgicznie wysterylizowanym partnerem płci męskiej, muszą wyrazić zgodę i zobowiązać się do stosowania wysoce skutecznych metod antykoncepcji przez czas trwania tego badania, zdefiniowany jako czas podpisania ICF do zakończenia udziału uczestnika lub przez 7 tygodni od ostatniej dawki badanego produktu (IP) dla każdego uczestnika, który wcześniej zakończy udział w badaniu. Metody antykoncepcji uznane za dopuszczalne do stosowania w tym badaniu obejmują:

   • Ugruntowane stosowanie doustnych, wstrzykiwanych, przezskórnych lub wszczepianych hormonalnych metod antykoncepcji.
   • Antykoncepcji hormonalnej musi towarzyszyć stosowanie metody bariery fizycznej, takiej jak stosowanie prezerwatywy plemnikobójczej lub kapturka okluzyjnego (membranowego lub nasadki na szyjkę macicy/pochewkę) z plemnikobójczą pianką/żelem/filmem/kremem/czopkiem o działaniu plemnikobójczym.
   • Urządzenie lub system wewnątrzmaciczny.

   UWAGA: Prezerwatywy dla kobiet i prezerwatyw dla mężczyzn nie należy używać razem, ponieważ tarcie między nimi może spowodować uszkodzenie jednego lub obu produktów.

9. Wszyscy mężczyźni (z wyjątkiem chirurgicznie sterylnych, zgodnie z definicją poniżej), którzy odbywają stosunek płciowy z WOCBP, muszą wyrazić zgodę i zobowiązać się do stosowania wysoce skutecznej metody antykoncepcji przez czas trwania tego badania (określany jako czas podpisania ICF do zawarcia udziału uczestnika lub przez 7 tygodni od ostatniej dawki IP w przypadku każdego uczestnika, który wcześniej zakończył udział w tym badaniu). Do wysoce skutecznych metod antykoncepcji zalicza się odpowiednio stosowana prezerwatywa plemnikobójcza połączona z wysoce skuteczną metodą antykoncepcji opisaną w kryterium włączenia nr 8.

   • Aby partner mógł zostać uznany za poddanego sterylizacji chirurgicznej, musi przejść wazektomię co najmniej 24 tygodnie lub obustronną orchidektomię > 30 dni przed badaniem przesiewowym.

   UWAGA: Prezerwatywy dla mężczyzn i kobiet nie należy używać razem ze względu na ryzyko pęknięcia lub uszkodzenia spowodowanego tarciem lateksu.

10. Pacjenci muszą mieć 12-odprowadzeniowe EKG spełniające następujące kryteria (odstępy EKG będą oparte na średniej wartości potrójnych zapisów EKG zebranych podczas badania przesiewowego):

    • Tętno: ≥ 45 do ≤ 100 uderzeń na minutę
    • Odstęp QT skorygowany o częstość akcji serca (QTc) zgodnie ze wzorem Fridericii (QTcF) ≤ 450 ms (mężczyźni) lub ≤ 470 ms (kobiety)
    • Odstęp QRS < 120 ms
    • Odstęp PR ≤ 200 ms
    • Morfologia EKG zgodna z prawidłowym przewodzeniem i funkcją serca (np. prawidłowy rytm zatokowy), bez zaobserwowania żadnych klinicznie istotnych nieprawidłowości w 12-odprowadzeniowym EKG.

    UWAGA: Ponowne badanie EKG pozornie wykluczającego będzie dozwolone jednorazowo bez uprzedniej zgody Monitora Medycznego Sponsora. Do badania można włączyć pacjentów z powtórnym (trzykrotnym) badaniem EKG bez klinicznie istotnych nieprawidłowości zgodnie z tym kryterium włączenia.

11. Uczestnicy muszą zostać uznani za zdrowych, z wyjątkiem rozpoznania zespołu ROSAH i jego objawów klinicznych, przez Badacza na podstawie oceny lekarskiej, która ujawnia brak jakichkolwiek klinicznie istotnych nieprawidłowości. Ocena medyczna może obejmować między innymi historię medyczną, parametry życiowe, badanie fizykalne, wyniki badań chemicznych krwi, krzepnięcia, hematologii i analizy moczu, a także wyniki badań obrazowych wykonywanych podczas badań przesiewowych.

Kryteria wyłączenia:

1. Pacjenci z jakąkolwiek obecną lub wcześniejszą chorobą (z wyjątkiem zespołu ROSAH) lub wynikami badań obrazowych (np. rezonansu magnetycznego [MRI], tomografii komputerowej [CT], USG, prześwietlenia rentgenowskiego), które w opinii Badacza , mogłoby zakłócić wyniki badania lub stwarzać dodatkowe ryzyko przy podawaniu badanego leku uczestnikowi, lub które mogłoby uniemożliwić, ograniczyć lub zakłócić ocenę określoną w protokole lub interpretację wyników badania.

2. Pacjenci z zaburzeniami rytmu serca w wywiadzie, czynnikami ryzyka zespołu torsade de pointes (np. hipokaliemia, zespół długiego odstępu QT w rodzinie) lub z wywiadem lub objawami klinicznymi w badaniu przesiewowym w kierunku istotnej lub niestabilnej choroby serca, takiej jak: dławica piersiowa, zastoinowa niewydolność serca, zawał mięśnia sercowego zawał serca, dysfunkcja rozkurczowa, znaczna arytmia, choroba niedokrwienna serca, klinicznie istotne nieprawidłowości w EKG, umiarkowana do ciężkiej choroba zastawek lub niekontrolowane nadciśnienie. Wykluczające są również dowody klinicznie istotnego bloku serca lub bloku odnogi pęczka Hisa.

   UWAGA: Pacjent z blokiem serca pierwszego stopnia lub niepełnym blokiem prawej odnogi pęczka Hisa, który w opinii Badacza nie ma znaczenia klinicznego i nie wymaga monitorowania ani leczenia, może się kwalifikować, jeśli spełnia wszystkie pozostałe kryteria kwalifikacyjne.

3. Osoby z historią lub aktualnymi dowodami używania amfetaminy, barbituranów, narkotyków lub innych substancji uzależniających/rekreacyjnego używania narkotyków. Używanie tych leków pod nadzorem lekarza (np. leki na receptę na znane zaburzenia bólowe) i używanie konopi indyjskich nie jest wykluczone.
4. Nadmierne spożycie alkoholu definiowane jest jako regularne spożywanie ≥ 14 standardowych drinków/tydzień w przypadku kobiet i ≥ 21 standardowych drinków/tydzień w przypadku mężczyzn. Aktualną definicję standardowego napoju można znaleźć na stronie internetowej Krajowego Instytutu ds. Nadużywania Alkoholu i Alkoholizmu (https://www.niaaa.nih.gov/what-standard-drink) lub w lokalnym odpowiedniku.

5. Przedmioty z aktualnym:

   • Zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu A (HAV) (potwierdzone badaniem immunoglobuliny M [IgM] przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu A).
   • Zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B, definiowane jako obecność HBsAg.
   • Zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) (potwierdzone przeciwciałami HCV i/lub RNA HCV). Pacjenci, którzy byli leczeni i uzyskali trwałą odpowiedź wirusologiczną > 1 rok przed badaniem przesiewowym z RNA HCV ≤ dolna granica oznaczalności, nie wykryto celu, nadal się kwalifikują.
   • Zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu D (HDV) (potwierdzone przeciwciałami anty-HDV w surowicy i/lub RNA HDV).

   UWAGA: Badanie na HDV w tym badaniu nie jest wymagane, jeśli u pacjenta wynik testu na zakażenie HBV jest ujemny (np. wynik HBsAg jest ujemny).

   • Zakażenie ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV)-1 lub HIV-2 (potwierdzone przeciwciałami) podczas badania przesiewowego.
   • Jakakolwiek ostra infekcja, taka jak zakażenie koronawirusem 2 ciężkiego ostrego zespołu oddechowego (SARS-CoV-2).
   • Dowody na inne istotne klinicznie aktywne zakażenia, które w opinii Badacza mogłyby zakłócać przebieg badania lub ich interpretacja również wykluczają.
6. Mężczyźni, którzy planują spłodzić dziecko lub oddać nasienie w chwili włączenia do tego badania lub w ciągu 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.
7. Kobiety w ciąży, karmiące piersią, planujące zajście w ciążę lub planujące oddanie komórek jajowych w trakcie przyjmowania badanego leku lub w ciągu 90 dni od ostatniej dawki badanego leku (lub dłużej, jeśli tak wymagają lokalne przepisy).
8. Jeśli badani przyjmują ogólnoustrojowe leki przeciwzapalne i terapię immunosupresyjną, muszą przyjmować stałą dawkę w ciągu 3 miesięcy od badania przesiewowego.

9. Pacjenci, którzy przyjęli lub wymagają leczenia niedozwolonymi terapiami wymienionymi w części Leki zabronione w ciągu 1 tygodnia (lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy) przed planowaną pierwszą dawką badanego leku.

   • Leki, o których wiadomo, że mają ogólnoustrojowe działanie przeciwzapalne
   • Środki o wysokim ryzyku nefrotoksyczności lub hepatotoksyczności
   • Silne inhibitory CYP3A4: cerytynib, klarytromycyna, kobicystat, elwitegrawir/rytonawir, idelalizyb, indynawir/rytonawir, itrakonazol, ketokonazol, lopinawir/rytonawir, nefazodon, nelfinawir, parytaprewir/rytonawir, ombitaswir/parytaprewir/rytonawir (i/lub dazabuwir). azol, rytonawir, sakwinawir/rytonawir, telitromycyna, typranawir/rytonawir, worykonazol.
   • Silne induktory CYP3A4: apalutamid, karbamazepina, enzalutamid, iwosidenib, lumakaftor/iwakaftor, mitotan, fenytoina, ryfampicyna, dziurawiec zwyczajny.
   • Digoksyna
   • Leki wywołujące torsade de pointes: dyzopiramid, prokainamid, chinidyna, sotalol, azytromycyna, klarytromycyna, erytromycyna, cyprofloksacyna, lewofloksacyna, moksyfloksacyna, flukonazol, ketokonazol, pentamidyna, worykonazol, haloperydol, tiorydazyna, zyprazydon, citalopram, escitalopram lasetron, droperydol, granisetron i ondansetron
10. Uczestnicy, którzy otrzymali badany środek (małe cząsteczki i oligonukleotydy) lub badaną szczepionkę lub zastosowali inwazyjny badany wyrób medyczny w ciągu 28 dni (4 tygodnie lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który okres jest dłuższy) przed włączeniem lub którzy otrzymali produkt biologiczny w ciągu 6 miesiące przed rejestracją.
11. Historia znacznej nadwrażliwości na produkty związane z DF-003 (w tym na substancje pomocnicze preparatów), a także ciężkie reakcje nadwrażliwości (takie jak obrzęk naczynioruchowy) na którykolwiek lek.
12. Stosowanie jakichkolwiek leków na receptę w ciągu 28 dni lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który okres jest dłuższy, przed podaniem pierwszego leku badanego, które w opinii Badacza podważałoby status uczestnika jako zdrowego.
13. Jakakolwiek choroba istotna klinicznie, w tym aktualne ostre lub przewlekłe infekcje, występujące w ciągu 28 dni przed pierwszym podaniem badanego leku.
14. Pacjenci biorący obecnie udział w innym klinicznym badaniu interwencyjnym.

15. Pacjenci z jakąkolwiek nieprawidłowością wyników badań laboratoryjnych stopnia > 1 (zgodnie z definicją w skali oceny toksyczności Division of AIDS [DAIDS] lub wytycznymi Common Terminology for Adverse Events [CTCAE]), które badacz uważa za istotne klinicznie podczas badania przesiewowego. Wyjątkiem od tego kryterium są przewlekłe cytopenie związane z zespołem ROSAH, takie jak neutropenia i limfopenia.

    UWAGA: Ponowne badanie nieprawidłowych wyników badań laboratoryjnych lub parametrów życiowych, które wydają się wykluczające, będzie dozwolone jednorazowo bez konieczności wcześniejszej zgody Monitora Medycznego Sponsora. Ponowne badanie musi odbyć się w odpowiednich warunkach podczas niezaplanowanej wizyty na etapie badań przesiewowych. Można uwzględnić pacjentów z wartością ponownego testu, która nie jest już wykluczająca.

16. Klinicznie istotne nieprawidłowe parametry życiowe (oceniane w pozycji półleżącej po 5 minutach odpoczynku), potwierdzone ponownym badaniem po co najmniej 5 minutach dodatkowego odpoczynku. Wyniki badania fizykalnego uznane za istotne klinicznie i mogące mieć niekorzystny wpływ na przebieg i/lub interpretację badania, wykluczają się. Wyjątkiem od tego kryterium są wyniki badania przedmiotowego związane z zespołem ROSAH.

17. Pacjenci, którzy przeszli poważną operację (np. wymagającą znieczulenia ogólnego) w ciągu 12 tygodni przed badaniem przesiewowym lub nie powrócili w pełni do zdrowia po operacji lub których operacja została zaplanowana w przewidywanym czasie udziału pacjenta w badaniu lub w ciągu 12 tygodni po badaniu przesiewowym ostatnia dawka badanego leku.

    UWAGA: W badaniu mogą brać udział osoby, które mają planować zabiegi chirurgiczne w znieczuleniu miejscowym.

18. Niedawne (w ciągu 3 miesięcy przed badaniem przesiewowym) lub ostre zmiany w następujących wynikach badań laboratoryjnych u osób z zespołem ROSAH:

    • Liczba płytek krwi ≤ 120 000/mm3 lub
    • Aminotransferaza alaninowa (ALT) lub aminotransferaza asparaginianowa (AST) > GGN
    • Bilirubina (całkowita, bezpośrednia) > GGN lub
    • Międzynarodowy współczynnik normalizacji (INR) > ULN lub
    • Albumina w surowicy mniejsza niż dolna granica normy lub
    • Szacunkowy klirens kreatyniny < 70 ml/min/1,73 m2 podczas badania przesiewowego, obliczone za pomocą wzoru współpracy na rzecz epidemiologii przewlekłej choroby nerek (CKD-EPI), lub
    • Hemoglobina A1c (HbA1c) > 8%. UWAGA: Ponowne badanie nieprawidłowych wartości laboratoryjnych, które wydają się wykluczające, będzie dozwolone jednorazowo bez uprzedniej zgody Monitora Medycznego Sponsora. Ponowne badanie musi odbyć się w odpowiednich warunkach na etapie przeglądu. Można uwzględnić pacjentów z wartością ponownego testu, która nie jest już wykluczająca.

19. Uczestnik, który w opinii badacza zostanie uznany za nieodpowiedniego do udziału w badaniu, na przykład:

    • Osoby bezbronne (np. osoby przebywające w zakładach karnych, osoby z niepełnosprawnością intelektualną).
    • Uczestnikiem jest pracownik Sponsora, Badacza lub ośrodka badawczego bezpośrednio zaangażowany w proponowane badanie lub inne badania pod kierunkiem Badacza lub ośrodka badawczego, a także członkowie rodzin pracowników lub Badacza.
20. Oddanie osocza w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku i od pierwszego dnia stosowania badanego leku do co najmniej 30 dni po ostatniej dawce badanego leku.
21. Oddanie 1 jednostki krwi od pierwszego dnia stosowania badanego leku do co najmniej 30 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku

22. Nie chcesz lub nie możesz powstrzymać się od spożycia:

    • Alkohol przez 48 godzin przed każdą wizytą badawczą aż do wypisu z wizyty badawczej. UWAGA: W trakcie badania, w przypadku jakichkolwiek wątpliwości co do spożycia alkoholu, na żądanie Badacza można przeprowadzić badanie na obecność alkoholu.
    • Żywność lub napoje zawierające produkty zawierające ksantynę (tj. herbata, kawa, napoje typu cola, napoje energetyczne lub czekolada) na 48 godzin przed każdą wizytą studyjną aż do zakończenia tej wizyty studyjnej.
    • Jakikolwiek pokarm lub napój zawierający chininę (np. tonik, gorzka cytryna, gorzkie napoje alkoholowe zawierające chininę) od 24 godzin przed pierwszym podaniem badanego leku i do ostatniego podania badanego leku.
    • Pokarm zawierający nasiona maku lub preparaty zawierające kodeinę na 72 godziny przed badaniem przesiewowym i przed dniem -1 (w celu uniknięcia fałszywie dodatniego wyniku testu przesiewowego na obecność narkotyków).
    • Jedzenie lub napoje zawierające grejpfruty, pomarańcze sewilskie i/lub pomelo przez 14 dni przed pierwszym podaniem badanego leku i przez cały czas trwania badania.