Avaliação da segurança e tolerabilidade de doses múltiplas de DF-003 administrado por via oral em pacientes com síndrome ROSAH

Critério de inclusão:

1. O sujeito deve assinar um formulário de consentimento informado (CIF) indicando que ele ou ela entende o propósito e os procedimentos exigidos para o estudo e está disposto a participar do estudo.
2. Na opinião do investigador, o sujeito é capaz de compreender e cumprir os requisitos do protocolo, instruções e restrições estabelecidas no protocolo e provavelmente concluirá o estudo conforme planejado.
3. Homens ou mulheres com pelo menos 18 anos, mas não mais de 65 anos no momento da triagem.
4. Os indivíduos devem ter índice de massa corporal (IMC) de 18,0 a 35,0 kg/m2, inclusive.
5. Testes genéticos para mutações ALPK1 que demonstraram estar associadas à síndrome ROSAH (por exemplo, mutações T237M ou Y254C ou T237A).
6. Sinais de uveíte nos olhos (por ex. edema macular, edema do nervo óptico, vasculite retiniana ou vazamento vascular retiniano)
7. Todas as mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem ter um teste de gravidez sérico (gonadotrofina coriônica humana β-humana) negativo e teste de gravidez de urina negativo na consulta de triagem e teste de gravidez de urina negativo durante toda a duração deste estudo.

8. WOCBP que tenham relações sexuais com um parceiro masculino não esterilizado cirurgicamente devem concordar e se comprometer com o uso de métodos contraceptivos altamente eficazes durante a duração deste estudo, definido como o momento da assinatura do TCLE até a conclusão da participação do sujeito ou por 7 semanas a partir da última dose do produto sob investigação (IP) para qualquer sujeito que termine precocemente este estudo. Os métodos contraceptivos considerados aceitáveis ​​para uso neste estudo incluem:

   • Uso estabelecido de métodos contraceptivos hormonais orais, injetáveis, transdérmicos ou implantados.
   • A contracepção hormonal deve ser acompanhada pelo uso de um método de barreira física, como o uso de preservativo espermicida ou capa oclusiva (diafragma ou capuz cervical) com espuma/gel/filme/creme/supositório espermicida.
   • Um dispositivo ou sistema intrauterino.

   NOTA: Um preservativo feminino e um preservativo masculino não devem ser usados ​​juntos, pois o atrito entre os dois pode resultar na falha de um ou de ambos os produtos.

9. Todos os homens (a menos que sejam cirurgicamente estéreis, conforme definido abaixo) que tenham relações sexuais com um WOCBP devem concordar e se comprometer a usar um método contraceptivo altamente eficaz durante a duração deste estudo (definido como o momento da assinatura do TCLE até a conclusão da participação do sujeito ou por 7 semanas a partir da última dose de IP para qualquer sujeito que termine precocemente este estudo). Métodos contraceptivos altamente eficazes incluem preservativo espermicida usado adequadamente combinado com um método contraceptivo altamente eficaz, conforme descrito nos critérios de inclusão nº 8.

   • Para ser considerado esterilizado cirurgicamente, um parceiro masculino deve ter feito vasectomia há pelo menos 24 semanas ou orquiectomia bilateral >30 dias antes da triagem.

   NOTA: Os preservativos masculino e feminino não devem ser usados ​​juntos devido ao risco de quebra ou danos causados ​​pela fricção do látex.

10. Os indivíduos devem ter um ECG de 12 derivações que atenda aos seguintes critérios (os intervalos de ECG serão baseados no valor médio de ECGs triplicados coletados na triagem):

    • Frequência cardíaca: ≥ 45 a ≤ 100 batimentos por minuto
    • Intervalo QT corrigido para frequência cardíaca (QTc) de acordo com a fórmula de Fridericia (QTcF) ≤ 450 ms (homens) ou ≤ 470 ms (mulheres)
    • Intervalo QRS <120 ms
    • Intervalo PR ≤ 200 ms
    • Morfologia do ECG consistente com condução e função cardíaca saudável (por exemplo, ritmo sinusal normal) sem observação de anormalidades clinicamente significativas no ECG de 12 derivações.

    NOTA: O novo teste de um ECG aparentemente excludente será permitido uma vez, sem aprovação prévia do Monitor Médico do Patrocinador. Indivíduos com ECG de reteste (triplicado) sem anormalidades clinicamente significativas de acordo com este critério de inclusão podem ser incluídos.

11. Os indivíduos devem ser considerados saudáveis, exceto para diagnóstico de síndrome ROSAH e sua manifestação clínica, pelo Investigador com base em avaliação médica que revele a ausência de qualquer anormalidade clinicamente significativa. A avaliação médica pode incluir, mas limitada a, histórico médico, sinais vitais, exame físico, resultados de análises químicas do sangue, coagulação, hematologia e urinálise e resultados de imagens médicas realizadas na triagem.

Critério de exclusão:

1. Indivíduos com qualquer doença atual ou anterior (com exceção da Síndrome ROSAH) ou achados de imagem clínica (por exemplo, ressonância magnética [MRI], tomografia computadorizada [TC], ultrassom, raio-X) que, na opinião do Investigador , pode confundir os resultados do estudo ou representar um risco adicional na administração do medicamento do estudo ao sujeito ou que pode prevenir, limitar ou confundir as avaliações especificadas pelo protocolo ou a interpretação dos resultados do estudo.

2. Indivíduos com histórico de arritmias cardíacas, fatores de risco para síndrome de Torsade de Pointes (por exemplo, hipocalemia, história familiar de síndrome do QT longo) ou histórico ou evidência clínica na triagem de doença cardíaca significativa ou instável, como: angina, insuficiência cardíaca congestiva, miocárdio infarto, disfunção diastólica, arritmia significativa, doença coronariana, anormalidades de ECG clinicamente significativas, doença valvular moderada a grave ou hipertensão não controlada. A evidência de bloqueio cardíaco clinicamente significativo ou bloqueio de ramo também é excludente.

   NOTA: Um sujeito com bloqueio cardíaco de primeiro grau ou bloqueio incompleto de ramo direito que não é clinicamente significativo na opinião do Investigador e não requer monitoramento ou tratamento pode ser elegível se o sujeito atender a todos os outros critérios de elegibilidade.

3. Indivíduos com histórico ou evidência atual de uso de anfetaminas, barbitúricos, narcóticos ou outras drogas de abuso/uso de drogas recreativas. O uso desses medicamentos sob supervisão médica (por exemplo, narcóticos prescritos para distúrbios de dor conhecidos) e o uso de cannabis não são excludentes.
4. Uso excessivo de álcool definido como consumo regular de ≥ 14 doses padrão/semana para mulheres e ≥ 21 doses padrão/semana para homens. Para a definição atual de uma bebida padrão, consulte o site do Instituto Nacional sobre Abuso de Álcool e Alcoolismo (https://www.niaaa.nih.gov/what-standard-drink) ou equivalente local.

5. Assuntos com atualidade:

   • Infecção pelo vírus da hepatite A (HAV) (confirmada pela imunoglobulina M [IgM] do anticorpo da hepatite A).
   • Infecção por hepatite B, definida como presença de HBsAg.
   • Infecção pelo vírus da hepatite C (HCV) (confirmada por anticorpo HCV e/ou RNA HCV). Os indivíduos que foram tratados e alcançaram resposta virológica sustentada > 1 ano antes da triagem com RNA do HCV ≤ limite inferior de quantificação, alvo não detectado, permanecem elegíveis.
   • Infecção pelo vírus da hepatite D (HDV) (confirmada por anticorpos séricos anti-HDV e/ou RNA de HDV).

   NOTA: O teste de HDV neste estudo não é necessário se o sujeito for negativo para infecção por HBV (por exemplo, HBsAg é negativo).

   • Infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV)-1 ou HIV-2 (confirmada por anticorpos) na triagem.
   • Qualquer infecção aguda, como infecção por síndrome respiratória aguda grave por coronavírus 2 (SARS-CoV-2).
   • Evidência de outras infecções ativas clinicamente significativas que, na opinião do investigador, interfeririam na condução do estudo, ou sua interpretação também é excludente.
6. Indivíduos do sexo masculino que planejam ter um filho ou doar esperma enquanto estiverem inscritos neste estudo ou dentro de 90 dias após a última dose do medicamento do estudo.
7. Mulheres que estão grávidas, amamentando, planejando engravidar ou planejando doar óvulos enquanto tomam a medicação do estudo ou dentro de 90 dias após a última dose do medicamento do estudo (ou mais, se ditado pela regulamentação local).
8. Se os indivíduos estiverem tomando antiinflamatórios sistêmicos e terapia imunossupressora, eles devem receber uma dose estável dentro de 3 meses após a triagem.

9. Indivíduos que tomaram ou necessitam de tratamento com quaisquer terapias não permitidas, conforme observado em Medicamentos Proibidos, dentro de 1 semana (ou 5 meias-vidas, o que for mais longo) antes da primeira dose planejada do medicamento do estudo.

   • Agentes que são conhecidos por terem respostas anti-inflamatórias sistêmicas
   • Agentes com alto risco de nefrotoxicidade ou hepatotoxicidade
   • Inibidores fortes do CYP3A4: ceritinib, claritromicina, cobicistate, elvitegravir/ritonavir, idelalisib, indinavir/ritonavir, itraconazol, cetoconazol, lopinavir/ritonavir, nefazodona, nelfinavir, paritaprevir/ritonavir, ombitasvir/paritaprevir/ritonavir (e/ou dasabuvir), posaconazol, ritonavir, saquinavir/ritonavir, telitromicina, tipranavir/ritonavir, voriconazol.
   • Indutores fortes do CYP3A4: apalutamida, carbamazepina, enzalutamida, ivosidenib, lumacaftor/ivacaftor, mitotano, fenitoína, rifampicina, erva de São João.
   • Digoxina
   • Agentes conhecidos por causar Torsade de Pointes: Disopiramida, procainamida, quinidina, sotalol, azitromicina, claritromicina, eritromicina, ciprofloxacina, levofloxacina, moxifloxacina, fluconazol, cetoconazol, pentamidina, voriconazol, haloperidol, tioridazina, ziprasidona, citalopram, escitalopram, dolasetron, droperidol, granissetron e ondansetrona
10. Indivíduos que receberam um agente experimental (moléculas pequenas e oligonucleotídeos) ou vacina experimental ou usaram um dispositivo médico experimental invasivo dentro de 28 dias (4 semanas ou 5 meias-vidas, o que for mais longo) antes da inscrição ou que receberam um produto biológico dentro de 6 meses antes da matrícula.
11. História de hipersensibilidade significativa a produtos relacionados ao DF-003 (incluindo excipientes das formulações), bem como reações de hipersensibilidade graves (como angioedema) a qualquer medicamento.
12. Uso de qualquer medicamento prescrito nos 28 dias ou 5 meias-vidas, o que for mais longo, antes da primeira administração do medicamento do estudo, que na opinião de um Investigador colocaria em dúvida o status do participante como saudável.
13. Qualquer doença clinicamente significativa, incluindo infecções agudas ou crônicas atuais nos 28 dias anteriores à primeira administração do medicamento do estudo.
14. Sujeitos atualmente participando de outro estudo de pesquisa clínica intervencionista.

15. Indivíduos com qualquer anormalidade laboratorial de Grau> 1 (conforme definido pela Escala de Classificação de Toxicidade da Divisão de AIDS [DAIDS] ou pelas Diretrizes de Terminologia Comum para Eventos Adversos [CTCAE]) que é considerada clinicamente significativa pelo Investigador na Triagem. A exceção a este critério são as citopenias crônicas relacionadas à síndrome ROSAH, como neutropenia e linfopenia.

    NOTA: O novo teste de valores laboratoriais ou de sinais vitais anormais que pareçam excludentes será permitido uma vez, sem necessidade de aprovação prévia do Monitor Médico do Patrocinador. O novo teste deve ocorrer em condições apropriadas durante uma visita não programada na fase de triagem. Podem ser incluídos sujeitos com valor de reteste que não seja mais excludente.

16. Sinais vitais anormais clinicamente significativos (avaliados na posição semi-reclinada após 5 minutos de repouso), confirmados com reteste após pelo menos 5 minutos de repouso adicional. Os achados do exame físico que são considerados clinicamente significativos e com probabilidade de impactar negativamente a condução e/ou interpretação do estudo são excludentes. A exceção a este critério são os achados do exame físico relacionados à síndrome ROSAH.

17. Indivíduos que passaram por uma cirurgia de grande porte (por exemplo, necessitando de anestesia geral) dentro de 12 semanas antes da triagem, ou não se recuperaram totalmente da cirurgia, ou terão uma cirurgia planejada durante o período em que o sujeito deverá participar do estudo, ou dentro de 12 semanas após o última dose do medicamento do estudo.

    NOTA: Podem participar indivíduos com procedimentos cirúrgicos planejados a serem realizados sob anestesia local.

18. Alterações recentes (3 meses antes da triagem) ou agudas nos seguintes valores laboratoriais em indivíduos com Síndrome ROSAH:

    • Contagem de plaquetas ≤ 120.000/mm3, ou
    • Alanina aminotransferase (ALT) ou aspartato aminotransferase (AST) > LSN
    • Bilirrubina (total, direta) > LSN ou
    • Razão de Normalização Internacional (INR)> LSN, ou
    • Albumina sérica inferior ao limite inferior do normal, ou
    • Depuração estimada de creatinina < 70 mL/min/1,73 m2 na triagem, calculado pela fórmula da Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI), ou
    • Hemoglobina A1c (HbA1c) > 8%. NOTA: O novo teste de valores laboratoriais anormais que pareçam ser excludentes será permitido uma vez sem a aprovação prévia do Monitor Médico do Patrocinador. O reteste deve ocorrer em condições apropriadas na fase de triagem. Podem ser incluídos sujeitos com valor de reteste que não seja mais excludente.

19. Sujeito considerado inadequado para participar do estudo na opinião do investigador, como:

    • Sujeitos vulneráveis ​​(por exemplo, indivíduos encarcerados, deficiência intelectual).
    • O sujeito é um funcionário do Patrocinador, do Investigador ou local de estudo, com envolvimento direto no estudo proposto ou em outros estudos sob a direção desse Investigador ou local de estudo, bem como familiares dos funcionários ou do Investigador.
20. Doação de plasma nos 7 dias anteriores à primeira administração do medicamento em estudo e desde o primeiro dia do medicamento em estudo até pelo menos 30 dias após a última dose do medicamento em estudo.
21. Doação de 1 unidade de sangue desde o primeiro dia do medicamento em estudo até pelo menos 30 dias após a última dose do medicamento em estudo

22. Relutante ou incapaz de se abster de consumir:

    • Álcool por 48 horas antes de cada visita de estudo até a alta da visita de estudo. NOTA: Ao longo do estudo, em caso de dúvida sobre o consumo de álcool, poderá ser realizado teste de álcool, mediante solicitação de um Investigador.
    • Alimentos ou bebidas contendo produtos contendo xantina (ou seja, chá, café, refrigerantes de cola, bebidas energéticas ou chocolate) por 48 horas antes de cada visita de estudo até a alta da visita de estudo.
    • Qualquer alimento ou bebida contendo quinino (por exemplo, tônico, limão amargo, bebidas alcoólicas amargas contendo quinino) desde 24 horas antes da primeira administração do medicamento do estudo e até a última administração do medicamento do estudo.
    • Alimentos contendo sementes de papoula ou formulações contendo codeína por 72 horas antes da triagem e antes do Dia -1 (para evitar teste de triagem de drogas falso positivo).
    • Alimentos ou bebidas contendo toranja, laranja de Sevilha e/ou pomelo durante 14 dias antes da primeira administração do medicamento do estudo e durante todo o estudo.