Bewertung der Sicherheit und Verträglichkeit mehrerer Dosen von oral verabreichtem DF-003 bei Patienten mit ROSAH-Syndrom

Einschlusskriterien:

1. Der Proband muss eine Einverständniserklärung (ICF) unterzeichnen, aus der hervorgeht, dass er oder sie den Zweck und die für die Studie erforderlichen Verfahren versteht und bereit ist, an der Studie teilzunehmen.
2. Nach Ansicht des Prüfers ist der Proband in der Lage, Protokollanforderungen, Anweisungen und im Protokoll festgelegte Einschränkungen zu verstehen und einzuhalten, und wird die Studie wahrscheinlich wie geplant abschließen.
3. Männer oder Frauen im Alter von mindestens 18 Jahren, jedoch nicht älter als 65 Jahre zum Zeitpunkt des Screenings.
4. Die Probanden müssen einen Body-Mass-Index (BMI) von 18,0 bis einschließlich 35,0 kg/m2 haben.
5. Gentests auf ALPK1-Mutationen, die nachweislich mit dem ROSAH-Syndrom assoziiert sind (z. B. T237M- oder Y254C- oder T237A-Mutationen).
6. Anzeichen einer Uveitis am Auge (z.B. Makulaödem, Sehnervenödem, Netzhautvaskulitis oder Netzhautgefäßleckage)
7. Alle Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen einen negativen Schwangerschaftstest im Serum (β-humanes Choriongonadotropin) und einen negativen Urin-Schwangerschaftstest beim Screening-Besuch sowie einen negativen Urin-Schwangerschaftstest während der gesamten Dauer dieser Studie haben.

8. WOCBP, die Geschlechtsverkehr mit einem nicht chirurgisch sterilisierten männlichen Partner haben, müssen der Anwendung hochwirksamer Verhütungsmethoden für die Dauer dieser Studie zustimmen und sich dazu verpflichten, definiert als der Zeitpunkt der Unterzeichnung des ICF durch den Abschluss der Probandenteilnahme oder für 7 Wochen ab der letzten Dosis des Prüfpräparats (IP) für jeden Probanden, der diese Studie vorzeitig abbricht. Zu den Verhütungsmethoden, die für die Verwendung in dieser Studie als akzeptabel erachtet werden, gehören:

   • Etablierte Anwendung oraler, injizierter, transdermaler oder implantierter hormoneller Verhütungsmethoden.
   • Die hormonelle Empfängnisverhütung muss mit der Anwendung einer physikalischen Barrieremethode einhergehen, wie z. B. der Verwendung eines Spermizidkondoms oder einer Verschlusskappe (Zwerchfell oder Gebärmutterhals-/Gewölbekappe) mit Spermizidschaum/Gel/Film/Creme/Zäpfchen.
   • Ein intrauterines Gerät oder System.

   HINWEIS: Ein Kondom für die Frau und ein Kondom für den Mann sollten nicht zusammen verwendet werden, da die Reibung zwischen den beiden dazu führen kann, dass eines oder beide Produkte versagen.

9. Alle Männer (sofern nicht chirurgisch steril, wie unten definiert), die Geschlechtsverkehr mit einem WOCBP haben, müssen zustimmen und sich dazu verpflichten, für die Dauer dieser Studie (definiert als der Zeitpunkt der Unterzeichnung des ICF bis zum Abschluss) eine hochwirksame Verhütungsmethode anzuwenden der Probandenteilnahme oder für 7 Wochen ab der letzten IP-Dosis für jeden Probanden, der diese Studie vorzeitig abbricht). Zu den hochwirksamen Verhütungsmethoden gehören ordnungsgemäß verwendete Spermizidkondome in Kombination mit einer hochwirksamen Verhütungsmethode, wie in den Einschlusskriterien Nr. 8 beschrieben.

   • Um als chirurgisch sterilisiert zu gelten, muss sich ein männlicher Partner mindestens 24 Wochen vor dem Screening einer Vasektomie oder einer bilateralen Orchiektomie > 30 Tage unterzogen haben.

   HINWEIS: Ein Kondom für Männer und Frauen sollte nicht zusammen verwendet werden, da die Gefahr eines Bruchs oder einer Beschädigung durch Latexreibung besteht.

10. Die Probanden müssen über ein 12-Kanal-EKG verfügen, das die folgenden Kriterien erfüllt (EKG-Intervalle basieren auf dem Mittelwert dreifacher EKGs, die beim Screening erfasst wurden):

    • Herzfrequenz: ≥ 45 bis ≤ 100 Schläge pro Minute
    • Herzfrequenzkorrigiertes QT-Intervall (QTc) gemäß Fridericias Formel (QTcF) ≤ 450 ms (Männer) oder ≤ 470 ms (Frauen)
    • QRS-Intervall < 120 ms
    • PR-Intervall ≤ 200 ms
    • EKG-Morphologie im Einklang mit einer gesunden Herzleitung und -funktion (z. B. normaler Sinusrhythmus), ohne dass klinisch signifikante 12-Kanal-EKG-Anomalien beobachtet wurden.

    HINWEIS: Die erneute Untersuchung eines scheinbar ausschließenden EKGs ist einmalig ohne vorherige Genehmigung des medizinischen Monitors des Sponsors zulässig. Probanden mit einem erneut getesteten (dreifachen) EKG ohne klinisch signifikante Anomalien gemäß diesem Einschlusskriterium können eingeschlossen werden.

11. Die Probanden müssen vom Prüfarzt auf der Grundlage einer medizinischen Untersuchung, die das Fehlen einer klinisch signifikanten Anomalie zeigt, als gesund eingestuft werden, mit Ausnahme der Diagnose des ROSAH-Syndroms und seiner klinischen Manifestation. Die medizinische Beurteilung kann unter anderem Anamnese, Vitalfunktionen, körperliche Untersuchung, Ergebnisse von Blutchemie-, Gerinnungs-, Hämatologie- und Urinanalysetests sowie Ergebnisse der beim Screening durchgeführten medizinischen Bildgebung umfassen.

Ausschlusskriterien:

1. Probanden mit einer aktuellen oder früheren Krankheit (mit Ausnahme des ROSAH-Syndroms) oder klinischen Bildgebungsbefunden (z. B. Magnetresonanztomographie [MRT], Computertomographie [CT], Ultraschall, Röntgen), die nach Ansicht des Prüfarztes vorliegen , könnten die Ergebnisse der Studie verfälschen oder ein zusätzliches Risiko bei der Verabreichung des Studienmedikaments an den Probanden darstellen oder die protokollspezifischen Bewertungen oder die Interpretation der Studienergebnisse verhindern, einschränken oder verfälschen.

2. Personen mit einer Vorgeschichte von Herzrhythmusstörungen, Risikofaktoren für das Torsade-de-Pointes-Syndrom (z. B. Hypokaliämie, Familienanamnese eines langen QT-Syndroms) oder Vorgeschichte oder klinischem Nachweis einer signifikanten oder instabilen Herzerkrankung beim Screening, wie z. B. Angina pectoris, Herzinsuffizienz, Myokardinsuffizienz Herzinfarkt, diastolische Dysfunktion, erhebliche Arrhythmie, koronare Herzkrankheit, klinisch signifikante EKG-Anomalien, mittelschwere bis schwere Herzklappenerkrankung oder unkontrollierter Bluthochdruck. Der Nachweis eines klinisch signifikanten Herzblocks oder Schenkelblocks ist ebenfalls ausgeschlossen.

   HINWEIS: Ein Proband mit Herzblock ersten Grades oder unvollständigem Rechtsschenkelblock, der nach Ansicht des Prüfers klinisch nicht bedeutsam ist und keiner Überwachung oder Behandlung bedarf, kann förderfähig sein, wenn der Proband alle anderen Zulassungskriterien erfüllt.

3. Personen mit einer Vorgeschichte oder aktuellen Anzeichen des Konsums von Amphetaminen, Barbituraten, Betäubungsmitteln oder anderen Drogen bzw. Freizeitdrogenkonsum. Die Einnahme dieser Medikamente unter ärztlicher Aufsicht (z. B. verschreibungspflichtige Betäubungsmittel bei bekannter Schmerzstörung) und der Konsum von Cannabis sind kein Ausschlusskriterium.
4. Übermäßiger Alkoholkonsum ist definiert als regelmäßiger Konsum von ≥ 14 Standardgetränken/Woche für Frauen und ≥ 21 Standardgetränken/Woche für Männer. Die aktuelle Definition eines Standardgetränks finden Sie auf der Website des National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism (https://www.niaaa.nih.gov/what-standard-drink) oder auf einer entsprechenden Website vor Ort.

5. Themen mit aktuellem Inhalt:

   • Infektion mit dem Hepatitis-A-Virus (HAV) (bestätigt durch Hepatitis-A-Antikörper Immunglobulin M [IgM]).
   • Hepatitis-B-Infektion, definiert als Vorhandensein von HBsAg.
   • Infektion mit dem Hepatitis-C-Virus (HCV) (bestätigt durch HCV-Antikörper und/oder HCV-RNA). Probanden, die behandelt wurden und mehr als 1 Jahr vor dem Screening eine anhaltende virologische Reaktion mit HCV-RNA ≤ unterer Bestimmungsgrenze und nicht nachgewiesenem Ziel erreicht haben, bleiben weiterhin teilnahmeberechtigt.
   • Infektion mit dem Hepatitis-D-Virus (HDV) (bestätigt durch Serum-Anti-HDV-Antikörper und/oder HDV-RNA).

   HINWEIS: HDV-Tests sind in dieser Studie nicht erforderlich, wenn die Testperson negativ auf eine HBV-Infektion getestet wurde (z. B. HBsAg ist negativ).

   • Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV)-1 oder HIV-2 (bestätigt durch Antikörper) beim Screening.
   • Jede akute Infektion wie eine schwere Infektion mit dem akuten respiratorischen Syndrom Coronavirus 2 (SARS-CoV-2).
   • Hinweise auf andere klinisch bedeutsame aktive Infektionen, die nach Ansicht des Prüfers die Durchführung der Studie beeinträchtigen würden, oder deren Interpretation sind ebenfalls ausschließend.
6. Männliche Probanden, die während der Teilnahme an dieser Studie oder innerhalb von 90 Tagen nach der letzten Dosis des Studienmedikaments planen, ein Kind zu zeugen oder Sperma zu spenden.
7. Weibliche Probanden, die während der Einnahme von Studienmedikamenten oder innerhalb von 90 Tagen nach der letzten Dosis des Studienmedikaments (oder länger, wenn die örtlichen Vorschriften dies vorschreiben) schwanger sind, stillen, schwanger werden möchten oder Eizellen spenden möchten.
8. Wenn Probanden systemische entzündungshemmende und immunsuppressive Therapien erhalten, müssen sie innerhalb von 3 Monaten nach dem Screening eine stabile Dosis erhalten.

9. Probanden, die innerhalb einer Woche (oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor der geplanten ersten Dosis des Studienmedikaments eine unzulässige Therapie gemäß den Angaben unter „Verbotene Medikamente“ eingenommen haben oder eine Behandlung mit diesen benötigen.

   • Wirkstoffe, von denen bekannt ist, dass sie systemische entzündungshemmende Reaktionen haben
   • Wirkstoffe mit hohem Risiko für Nephrotoxizität oder Hepatotoxizität
   • Strong CYP3A4 inhibitors: ceritinib, clarithromycin, cobicistat, elvitegravir/ritonavir, idelalisib, indinavir/ritonavir, itraconazole, ketoconazole, lopinavir/ritonavir, nefazodone, nelfinavir, paritaprevir/ritonavir, ombitasvir/paritaprevir/ritonavir (and/or dasabuvir), posaconazole, Ritonavir, Saquinavir/Ritonavir, Telithromycin, Tipranavir/Ritonavir, Voriconazol.
   • Starke CYP3A4-Induktoren: Apalutamid, Carbamazepin, Enzalutamid, Ivosidenib, Lumacaftor/Ivacaftor, Mitotan, Phenytoin, Rifampin, Johanniskraut.
   • Digoxin
   • Wirkstoffe, von denen bekannt ist, dass sie Torsade de Pointes verursachen: Disopyramid, Procainamid, Chinidin, Sotalol, Azithromycin, Clarithromycin, Erythromycin, Ciprofloxacin, Levofloxacin, Moxifloxacin, Fluconazol, Ketoconazol, Pentamidin, Voriconazol, Haloperidol, Thioridazin, Ziprasidon, Citalopram, Escitalopram Lasetron, Droperidol, Granisetron und Ondansetron
10. Probanden, die innerhalb von 28 Tagen (4 Wochen oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor der Einschreibung ein Prüfpräparat (kleine Moleküle und Oligonukleotide) oder einen Prüfimpfstoff erhalten oder ein invasives Prüfgerät verwendet haben oder innerhalb von 6 Tagen ein biologisches Produkt erhalten haben Monate vor der Einschreibung.
11. Vorgeschichte einer erheblichen Überempfindlichkeit gegen Produkte im Zusammenhang mit DF-003 (einschließlich der Hilfsstoffe der Formulierungen) sowie schwerer Überempfindlichkeitsreaktionen (wie Angioödeme) gegen Arzneimittel.
12. Verwendung verschreibungspflichtiger Medikamente innerhalb von 28 Tagen oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments, was nach Ansicht eines Prüfers den Status des Teilnehmers als gesund in Frage stellen würde.
13. Jede klinisch bedeutsame Erkrankung, einschließlich aktueller akuter oder chronischer Infektionen, in den 28 Tagen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments.
14. Probanden, die derzeit an einer anderen klinischen Interventionsforschungsstudie teilnehmen.

15. Probanden mit einer Laboranomalie vom Grad > 1 (wie durch die Toxicity Grading Scale der Division of AIDS [DAIDS] oder die Common Terminology for Adverse Events [CTCAE]-Richtlinien definiert), die vom Prüfarzt beim Screening als klinisch bedeutsam erachtet wird. Die Ausnahme von diesem Kriterium bilden chronische Zytopenien im Zusammenhang mit dem ROSAH-Syndrom wie Neutropenie und Lymphopenie.

    HINWEIS: Eine erneute Untersuchung abnormaler Labor- oder Vitalzeichenwerte, die als ausschließend erscheinen, ist einmalig zulässig, ohne dass eine vorherige Genehmigung des medizinischen Monitors des Sponsors erforderlich ist. Bei einem außerplanmäßigen Besuch in der Screening-Phase muss eine erneute Testung unter geeigneten Bedingungen erfolgen. Probanden mit einem Retest-Wert, der nicht mehr ausschließend ist, können einbezogen werden.

16. Klinisch signifikante abnormale Vitalfunktionen (bewertet in halb liegender Position nach 5 Minuten Ruhe), bestätigt durch erneute Tests nach mindestens 5 Minuten zusätzlicher Ruhe. Befunde einer körperlichen Untersuchung, die als klinisch bedeutsam gelten und sich wahrscheinlich negativ auf die Durchführung und/oder Interpretation der Studie auswirken, sind ausgeschlossen. Die Ausnahme von diesem Kriterium bilden Befunde einer körperlichen Untersuchung im Zusammenhang mit dem ROSAH-Syndrom.

17. Probanden, die sich innerhalb von 12 Wochen vor dem Screening einer größeren Operation unterzogen haben (z. B. eine Vollnarkose erfordern) oder sich von der Operation noch nicht vollständig erholt haben oder für die eine Operation während des Zeitraums geplant ist, in dem der Proband voraussichtlich an der Studie teilnehmen wird, oder innerhalb von 12 Wochen nach dem Screening letzte Dosis des Studienmedikaments.

    HINWEIS: Probanden mit geplanten chirurgischen Eingriffen, die unter örtlicher Betäubung durchgeführt werden sollen, können teilnehmen.

18. Kürzliche (innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening) oder akute Veränderungen der folgenden Laborwerte bei Patienten mit ROSAH-Syndrom:

    • Thrombozytenzahl ≤ 120.000/mm3 oder
    • Alanin-Aminotransferase (ALT) oder Aspartat-Aminotransferase (AST) > ULN
    • Bilirubin (gesamt, direkt) > ULN oder
    • International Normalization Ratio (INR) > ULN, oder
    • Serumalbumin unter der Untergrenze des Normalwerts oder
    • Geschätzte Kreatinin-Clearance < 70 ml/min/1,73 m2 beim Screening, berechnet nach der Formel der Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI), oder
    • Hämoglobin A1c (HbA1c) > 8 %. HINWEIS: Eine erneute Messung abnormaler Laborwerte, die scheinbar ausschließend sind, ist einmalig und ohne vorherige Genehmigung des Sponsors Medical Monitor zulässig. Die erneute Prüfung muss unter geeigneten Bedingungen in der Screening-Phase erfolgen. Probanden mit einem Retest-Wert, der nicht mehr ausschließend ist, können einbezogen werden.

19. Proband, der nach Ansicht des Prüfarztes als für die Teilnahme an der Studie ungeeignet erachtet wird, wie zum Beispiel:

    • Gefährdete Personen (z. B. inhaftierte Personen, geistige Behinderung).
    • Der Proband ist ein Mitarbeiter des Sponsors, des Prüfers oder des Studienzentrums, der direkt an der vorgeschlagenen Studie oder anderen Studien unter der Leitung dieses Prüfers oder Studienzentrums beteiligt ist, sowie Familienangehörige der Mitarbeiter oder des Prüfers.
20. Plasmaspende in den 7 Tagen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments und vom ersten Tag der Verabreichung des Studienmedikaments bis mindestens 30 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments.
21. Spende von 1 Einheit Blut vom ersten Tag der Studienmedikation bis mindestens 30 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments

22. Nicht bereit oder nicht in der Lage, auf den Konsum zu verzichten:

    • Alkohol für 48 Stunden vor jedem Studienbesuch bis zur Entlassung dieses Studienbesuchs. HINWEIS: Während der gesamten Studie kann bei Zweifeln bezüglich des Alkoholkonsums ein Alkoholtest durchgeführt werden, wenn dies von einem Prüfarzt verlangt wird.
    • Nahrungsmittel oder Getränke, die xanthinhaltige Produkte enthalten (z. B. Tee, Kaffee, Cola-Getränke, Energy-Drinks oder Schokolade) für 48 Stunden vor jedem Studienbesuch bis zur Entlassung dieses Studienbesuchs.
    • Alle Nahrungsmittel oder Getränke, die Chinin enthalten (z. B. Tonic, Bitter Lemon, bittere alkoholische Getränke mit Chinin) ab 24 Stunden vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments und bis zur letzten Verabreichung des Studienmedikaments.
    • Lebensmittel, die Mohnsamen oder codeinhaltige Formulierungen enthalten, für 72 Stunden vor dem Screening und vor Tag -1 (um falsch positive Drogentests zu vermeiden).
    • Nahrungsmittel oder Getränke mit Grapefruit, Sevilla-Orangen und/oder Pampelmuse für 14 Tage vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments und während der gesamten Studie.