Valutazione della sicurezza e della tollerabilità di dosi multiple di DF-003 somministrato per via orale in pazienti con sindrome di ROSAH

Criterio di inclusione:

1. Il soggetto deve firmare un modulo di consenso informato (ICF) indicando che comprende lo scopo e le procedure richieste per lo studio ed è disposto a partecipare allo studio.
2. Secondo l'opinione dello sperimentatore, il soggetto è in grado di comprendere e rispettare i requisiti del protocollo, le istruzioni e le restrizioni stabilite dal protocollo ed è probabile che completi lo studio come previsto.
3. Maschi o femmine di età pari o superiore a 18 anni ma non superiori a 65 anni al momento dello screening.
4. I soggetti devono avere un indice di massa corporea (BMI) compreso tra 18,0 e 35,0 kg/m2 inclusi.
5. Test genetici per mutazioni ALPK1 che hanno dimostrato di essere associate alla sindrome ROSAH (ad es. T237M o Y254C, o mutazioni T237A).
6. Segni di uveite nell'occhio (ad es. edema della macula, edema del nervo ottico, vasculite retinica o perdita vascolare retinica)
7. Tutte le donne in età fertile (WOCBP) devono avere un test di gravidanza sul siero (β-gonadotropina corionica umana) negativo e un test di gravidanza sulle urine negativo alla visita di screening e un test di gravidanza sulle urine negativo per tutta la durata di questo studio.

8. Le WOCBP che hanno rapporti sessuali con un partner maschile non sterilizzato chirurgicamente devono accettare e impegnarsi a utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci per la durata di questo studio, definita come il momento della firma dell'ICF attraverso la conclusione della partecipazione del soggetto o per 7 settimane dall'ultima dose del prodotto sperimentale (IP) per qualsiasi soggetto che interrompe anticipatamente questo studio. I metodi contraccettivi considerati accettabili per l'uso in questo studio includono:

   • Uso consolidato di metodi contraccettivi ormonali orali, iniettati, transdermici o impiantati.
   • La contraccezione ormonale deve essere accompagnata dall'uso di un metodo di barriera fisica come l'uso di un preservativo spermicida o di un cappuccio occlusivo (diaframma o cappucci cervicali/volta) con schiuma/gel/pellicola/crema/supposta spermicida.
   • Un dispositivo o sistema intrauterino.

   NOTA: un preservativo femminile e uno maschile non devono essere usati insieme poiché l'attrito tra i due può causare il guasto di uno o entrambi i prodotti.

9. Tutti gli uomini (a meno che non siano chirurgicamente sterili, come definito di seguito) che hanno rapporti sessuali con una WOCBP devono accettare e impegnarsi a utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace per la durata di questo studio (definita come il momento della firma dell'ICF attraverso la conclusione di partecipazione del soggetto o per 7 settimane dall'ultima dose di IP per qualsiasi soggetto che interrompe anticipatamente questo studio). I metodi contraccettivi altamente efficaci includono il preservativo spermicida utilizzato correttamente combinato con un metodo contraccettivo altamente efficace come descritto nel criterio di inclusione n. 8.

   • Per essere considerato sterilizzato chirurgicamente, un partner maschile deve essere stato sottoposto a vasectomia almeno 24 settimane oa orchiectomia bilaterale >30 giorni prima dello screening.

   NOTA: un preservativo maschile e uno femminile non devono essere usati insieme a causa del rischio di rottura o danni causati dallo sfregamento del lattice.

10. I soggetti devono avere un ECG a 12 derivazioni che soddisfi i seguenti criteri (gli intervalli ECG saranno basati sul valore medio degli ECG triplici raccolti durante lo screening):

    • Frequenza cardiaca: da ≥ 45 a ≤ 100 battiti al minuto
    • Intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca (QTc) secondo la formula di Fridericia (QTcF) ≤ 450 ms (maschi) o ≤ 470 ms (femmine)
    • Intervallo QRS < 120 ms
    • Intervallo PR ≤ 200 ms
    • Morfologia dell'ECG compatibile con una sana conduzione e funzione cardiaca (ad es. ritmo sinusale normale) senza anomalie clinicamente significative dell'ECG a 12 derivazioni osservate.

    NOTA: la ripetizione del test di un ECG apparentemente esclusivo sarà consentita una volta senza previa approvazione da parte del monitor medico dello sponsor. Possono essere inclusi soggetti con un ECG ripetuto (triplicato) senza anomalie clinicamente significative secondo questo criterio di inclusione.

11. I soggetti devono essere ritenuti sani, ad eccezione della diagnosi di sindrome ROSAH e della sua manifestazione clinica, dallo sperimentatore sulla base di una valutazione medica che riveli l'assenza di qualsiasi anomalia clinicamente significativa. La valutazione medica può includere, ma è limitata a, anamnesi, segni vitali, esame fisico, risultati di esami chimici del sangue, coagulazione, ematologia e analisi delle urine e risultati di imaging medico eseguito allo screening.

Criteri di esclusione:

1. Soggetti con malattie attuali o precedenti (ad eccezione della sindrome di ROSAH) o risultati di imaging clinico (ad esempio, risonanza magnetica [MRI], tomografia computerizzata [CT], ecografia, raggi X) che, a parere dello sperimentatore , potrebbero confondere i risultati dello studio o rappresentare un rischio aggiuntivo nella somministrazione del farmaco in studio al soggetto o che potrebbero impedire, limitare o confondere le valutazioni specificate nel protocollo o l'interpretazione dei risultati dello studio.

2. Soggetti con anamnesi di aritmie cardiache, fattori di rischio per la sindrome da torsione di punta (ad es. ipokaliemia, storia familiare di sindrome del QT lungo) o anamnesi o evidenza clinica allo screening di malattie cardiache significative o instabili quali: angina, insufficienza cardiaca congestizia, disturbi miocardici infarto, disfunzione diastolica, aritmia significativa, malattia coronarica, anomalie dell'ECG clinicamente significative, malattia valvolare da moderata a grave o ipertensione non controllata. Anche l'evidenza di blocco cardiaco clinicamente significativo o di blocco di branca è esclusiva.

   NOTA: un soggetto con blocco cardiaco di primo grado o blocco di branca destra incompleto che non è clinicamente significativo a giudizio dello sperimentatore e non richiede monitoraggio o trattamento può essere idoneo se il soggetto soddisfa tutti gli altri criteri di ammissibilità.

3. Soggetti con storia o evidenza attuale di uso di anfetamine, barbiturici, narcotici o altre droghe di abuso/uso di droghe a scopo ricreativo. L'uso di questi farmaci sotto la supervisione del medico (ad esempio, narcotici prescritti per disturbi del dolore noti) e l'uso di cannabis non sono esclusivi.
4. Uso eccessivo di alcol definito come consumo regolare di ≥ 14 drink standard/settimana per le donne e ≥ 21 drink standard/settimana per gli uomini. Per la definizione attuale di bevanda standard, fare riferimento al sito web del National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism (https://www.niaaa.nih.gov/what-standard-drink) o all'equivalente locale.

5. Soggetti con corrente:

   • Infezione da virus dell’epatite A (HAV) (confermata dall’immunoglobulina M [IgM] dell’anticorpo dell’epatite A).
   • Infezione da epatite B, definita come presenza di HBsAg.
   • Infezione da virus dell’epatite C (HCV) (confermata dall’anticorpo HCV e/o dall’RNA dell’HCV). I soggetti che sono stati trattati e hanno ottenuto una risposta virologica sostenuta > 1 anno prima dello screening con HCV RNA ≤ limite inferiore di quantificazione, target non rilevato, rimangono idonei.
   • Infezione da virus dell’epatite D (HDV) (confermata dagli anticorpi sierici anti-HDV e/o dall’RNA dell’HDV).

   NOTA: il test HDV in questo studio non è richiesto se il soggetto risulta negativo all'infezione da HBV (ad esempio, HBsAg è negativo).

   • Infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV)-1 o HIV-2 (confermata da anticorpi) allo screening.
   • Qualsiasi infezione acuta come l’infezione da sindrome respiratoria acuta grave da coronavirus 2 (SARS-CoV-2).
   • Anche l'evidenza di altre infezioni attive clinicamente significative che, a giudizio dello sperimentatore, interferirebbero con la condotta dello studio, o la sua interpretazione, è esclusiva.
6. Soggetti di sesso maschile che intendono diventare padri o donare sperma durante l'arruolamento in questo studio o entro 90 giorni dall'ultima dose del farmaco in studio.
7. Soggetti di sesso femminile in gravidanza, che allattano, che stanno pianificando una gravidanza o che pianificano di donare ovociti durante il trattamento con il farmaco in studio o entro 90 giorni dall'ultima dose del farmaco in studio (o più a lungo, se imposto dalla normativa locale).
8. Se i soggetti sono in terapia con antinfiammatori sistemici e terapia immunosoppressiva, devono assumere una dose stabile entro 3 mesi dallo screening.

9. Soggetti che hanno assunto o richiedono un trattamento con terapie non consentite come indicato in Farmaci vietati entro 1 settimana (o 5 emivite, a seconda di quale sia il periodo più lungo) prima della prima dose pianificata del farmaco in studio.

   • Agenti noti per avere risposte antinfiammatorie sistemiche
   • Agenti ad alto rischio di nefrotossicità o epatotossicità
   • Forti inibitori del CYP3A4: ceritinib, claritromicina, cobicistat, elvitegravir/ritonavir, idelalisib, indinavir/ritonavir, itraconazolo, ketoconazolo, lopinavir/ritonavir, nefazodone, nelfinavir, paritaprevir/ritonavir, ombitasvir/paritaprevir/ritonavir (e/o dasabuvir), posaconazolo, ritonavir, saquinavir/ritonavir, telitromicina, tipranavir/ritonavir, voriconazolo.
   • Potenti induttori del CYP3A4: apalutamide, carbamazepina, enzalutamide, ivosidenib, lumacaftor/ivacaftor, mitotano, fenitoina, rifampicina, erba di San Giovanni.
   • Digossina
   • Agenti noti per causare torsione di punta: disopiramide, procainamide, chinidina, sotalolo, azitromicina, claritromicina, eritromicina, ciprofloxacina, levofloxacina, moxifloxacina, fluconazolo, ketoconazolo, pentamidina, voriconazolo, aloperidolo, tioridazina, ziprasidone, citalopram, escitalopram, dolasetron eridolo, granisetron e ondansetron
10. Soggetti che hanno ricevuto un agente sperimentale (piccole molecole e oligonucleotidi) o un vaccino sperimentale o hanno utilizzato un dispositivo medico sperimentale invasivo entro 28 giorni (4 settimane o 5 emivite, a seconda di quale sia il più lungo) prima dell'arruolamento o hanno ricevuto un prodotto biologico entro 6 mesi prima dell'iscrizione.
11. Storia di significativa ipersensibilità ai prodotti correlati a DF-003 (compresi gli eccipienti delle formulazioni) nonché gravi reazioni di ipersensibilità (come angioedema) a qualsiasi farmaco.
12. Uso di qualsiasi farmaco soggetto a prescrizione nei 28 giorni o 5 emivite, a seconda di quale sia il periodo più lungo, prima della prima somministrazione del farmaco in studio, che secondo l'opinione di un sperimentatore metterebbe in dubbio lo stato di salute del partecipante.
13. Qualsiasi malattia clinicamente significativa comprese le attuali infezioni acute o croniche nei 28 giorni precedenti la prima somministrazione del farmaco in studio.
14. Soggetti che attualmente partecipano a un altro studio di ricerca interventistica clinica.

15. Soggetti con qualsiasi anomalia di laboratorio di grado > 1 (come definito dalla Division of AIDS [DAIDS] Toxicity Grading Scale o dalle linee guida Common Terminology for Adverse Events [CTCAE]) considerata clinicamente significativa dallo sperimentatore allo screening. L'eccezione a questo criterio è la citopenia cronica correlata alla sindrome ROSAH, come la neutropenia e la linfopenia.

    NOTA: sarà consentito ripetere il test di valori di laboratorio o di segni vitali anomali che sembrano esclusivi una volta senza richiedere la previa approvazione del monitor medico dello sponsor. Il nuovo test deve avvenire in condizioni adeguate durante una visita non programmata nella fase di Screening. Possono essere inclusi i soggetti con un valore di ripetizione del test che non è più esclusivo.

16. Segni vitali anomali clinicamente significativi (valutati in posizione semi-sdraiata dopo 5 minuti di riposo), confermati con un nuovo test dopo almeno 5 minuti di riposo aggiuntivo. I risultati dell'esame obiettivo considerati clinicamente significativi e che potrebbero avere un impatto negativo sulla condotta e/o sull'interpretazione dello studio sono esclusivi. L'eccezione a questo criterio sono i risultati dell'esame fisico correlati alla sindrome ROSAH.

17. Soggetti che hanno subito un intervento chirurgico importante (ad esempio, che ha richiesto anestesia generale) entro 12 settimane prima dello screening, o che non si saranno completamente ripresi dall'intervento, o hanno un intervento chirurgico pianificato durante il periodo previsto per la partecipazione del soggetto allo studio, o entro 12 settimane dopo lo screening ultima dose del farmaco in studio.

    NOTA: possono partecipare soggetti con procedure chirurgiche pianificate da condurre in anestesia locale.

18. Cambiamenti recenti (entro 3 mesi prima dello screening) o acuti nei seguenti valori di laboratorio in soggetti con sindrome ROSAH:

    • Conta piastrinica ≤ 120.000/mm3, oppure
    • Alanina aminotransferasi (ALT) o aspartato aminotransferasi (AST) > ULN
    • Bilirubina (totale, diretta) > ULN o
    • Rapporto di normalizzazione internazionale (INR) > ULN, o
    • Albumina sierica inferiore al limite inferiore della norma, oppure
    • Clearance stimata della creatinina < 70 ml/min/1,73 m2 allo screening, calcolato con la formula della Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI), oppure
    • Emoglobina A1c (HbA1c) > 8%. NOTA: la ripetizione del test di valori di laboratorio anomali che sembrano esclusivi sarà consentita una volta senza previa approvazione dello Sponsor Medical Monitor. La ripetizione del test deve avvenire in condizioni adeguate nella fase di screening. Possono essere inclusi i soggetti con un valore di ripetizione del test che non è più esclusivo.

19. Soggetto considerato non idoneo a partecipare allo studio secondo l'opinione dello sperimentatore, come ad esempio:

    • Soggetti vulnerabili (ad esempio, individui detenuti, disabilità intellettiva).
    • Il soggetto è un dipendente dello Sponsor, dello Sperimentatore o del centro di studio, con coinvolgimento diretto nello studio proposto o in altri studi sotto la direzione di tale Sperimentatore o centro di studio, nonché i familiari dei dipendenti o dello Sperimentatore.
20. Donazione di plasma nei 7 giorni precedenti la prima somministrazione del farmaco in studio e dal primo giorno del farmaco in studio fino ad almeno 30 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio.
21. Donazione di 1 unità di sangue dal primo giorno del farmaco in studio fino ad almeno 30 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio

22. Non voler o non essere in grado di astenersi dal consumare:

    • Alcol per 48 ore prima di ciascuna visita di studio fino alla dimissione della visita di studio. NOTA: durante lo studio, in caso di dubbi sul consumo di alcol, può essere eseguito un test per l'alcol se richiesto da un investigatore.
    • Alimenti o bevande contenenti prodotti contenenti xantina (ad esempio tè, caffè, bevande a base di cola, bevande energetiche o cioccolata) per 48 ore prima di ciascuna visita di studio fino alla dimissione di tale visita di studio.
    • Qualsiasi cibo o bevanda contenente chinino (ad es. tonico, limone amaro, bevande alcoliche amare contenenti chinino) dalle 24 ore precedenti la prima somministrazione del farmaco in studio e fino all'ultima somministrazione del farmaco in studio.
    • Alimenti contenenti semi di papavero o formulazioni contenenti codeina per 72 ore prima dello screening e prima del giorno -1 (al fine di evitare falsi positivi al test di screening farmacologico).
    • Alimenti o bevande contenenti pompelmo, arance di Siviglia e/o pomelo per 14 giorni prima della prima somministrazione del farmaco in studio e durante l'intero studio.