ROSAH 증후군 환자에게 경구 투여되는 DF-003의 다회 투여에 대한 안전성 및 내약성 평가

포함 기준:

1. 피험자는 연구의 목적과 필요한 절차를 이해하고 연구에 기꺼이 참여할 것임을 나타내는 사전 동의서(ICF)에 서명해야 합니다.
2. 연구자의 의견에 따르면 피험자는 프로토콜 요구 사항, 지침 및 프로토콜에 명시된 제한 사항을 이해하고 준수할 수 있으며 계획대로 연구를 완료할 가능성이 높습니다.
3. 스크리닝 당시 18세 이상 65세 이하의 남성 또는 여성.
4. 피험자는 체질량지수(BMI)가 18.0~35.0kg/m2이어야 합니다.
5. ROSAH 증후군과 관련이 있는 것으로 밝혀진 ALPK1 돌연변이에 대한 유전자 검사(예: T237M, Y254C, 또는 T237A 돌연변이).
6. 눈의 포도막염 징후(예: 황반 부종, 시신경 부종, 망막 혈관염 또는 망막 혈관 누출)
7. 모든 가임 여성(WOCBP)은 스크리닝 방문 시 음성 혈청(β-인간 융모성 성선 자극 호르몬) 임신 검사와 음성 소변 임신 검사를 받아야 하며 본 연구 기간 동안 음성 소변 임신 검사를 받아야 합니다.

8. 비수술적 불임 남성 파트너와 성관계를 갖는 WOCBP는 본 연구 기간 동안 매우 효과적인 피임 방법의 사용에 동의하고 약속해야 합니다. 본 연구를 조기에 종료한 피험자에 대한 임상시험용 제품(IP)의 마지막 투여일로부터 7주 동안. 본 연구에서 사용이 허용되는 것으로 간주되는 피임 방법은 다음과 같습니다.

   • 경구, 주사, 경피 또는 이식된 호르몬 피임 방법의 확립된 사용.
   • 호르몬 피임에는 살정제 폼/젤/필름/크림/좌약이 포함된 살정 콘돔 또는 폐쇄 캡(피임 또는 자궁경부/볼트 캡)을 사용하는 등 물리적 차단 방법을 사용해야 합니다.
   • 자궁내 장치 또는 시스템.

   참고: 여성용 콘돔과 남성용 콘돔을 함께 사용하면 안 됩니다. 둘 사이의 마찰로 인해 제품이 둘 중 하나 또는 둘 다 고장날 수 있기 때문입니다.

9. WOCBP와 성관계를 갖는 모든 남성(아래에 정의된 외과적 불임 제외)은 본 연구 기간 동안(결론을 통해 ICF에 서명한 시간으로 정의됨) 매우 효과적인 피임 방법을 사용하는 데 동의하고 헌신해야 합니다. 피험자 참여 기간 또는 본 연구를 조기에 종료한 모든 피험자의 경우 마지막 IP 투여 후 7주 동안). 매우 효과적인 피임 방법에는 포함 기준 #8에 설명된 대로 매우 효과적인 피임 방법과 결합된 적절하게 사용된 살정제 콘돔이 포함됩니다.

   • 수술로 불임 수술을 받은 것으로 간주되려면 남성 파트너가 선별검사 전 최소 24주 전에 정관 절제술을 받았거나 양측 고환 절제술을 >30일 받아야 합니다.

   참고: 라텍스 마찰로 인한 파손이나 손상 위험이 있으므로 남성용 콘돔과 여성용 콘돔을 함께 사용해서는 안 됩니다.

10. 피험자는 다음 기준을 충족하는 12리드 ECG를 가져야 합니다(ECG 간격은 스크리닝에서 수집된 3중 ECG의 평균값을 기반으로 함).

    • 심박수: 분당 45~100회 이하
    • Fridericia의 공식(QTcF)에 따라 심박수(QTc)에 대해 보정된 QT 간격 ≤ 450ms(남성) 또는 ≤ 470ms(여성)
    • QRS 간격 < 120ms
    • PR 간격 ≤ 200ms
    • 임상적으로 유의미한 12-리드 ECG 이상이 관찰되지 않은 채 건강한 심장 전도 및 기능(예: 정상적인 동율동)과 일치하는 ECG 형태.

    참고: 명백히 배제적인 ECG의 재검사는 후원자 의료 모니터의 사전 승인 없이 한 번만 허용됩니다. 이 포함 기준에 따라 임상적으로 유의미한 이상 없이 재검사(3회) ECG를 받은 피험자가 포함될 수 있습니다.

11. 피험자는 ROSAH 증후군 및 그 임상적 징후의 진단을 제외하고 임상적으로 유의한 이상이 없음을 밝혀내는 의학적 평가에 기초하여 연구자가 건강한 것으로 간주해야 합니다. 의학적 평가에는 병력, 활력 징후, 신체 검사, 혈액 화학 결과, 응고, 혈액학 및 소변 검사 결과, 선별 검사에서 수행된 의료 영상 결과가 포함될 수 있지만 이에 국한되지는 않습니다.

제외 기준:

1. 연구자가 판단하는 현재 또는 이전 질병(ROSAH 증후군 제외) 또는 임상 영상 소견(예: 자기공명영상(MRI), 컴퓨터 단층촬영(CT) 스캔, 초음파, 엑스레이)이 있는 피험자 , 연구 결과를 혼동시키거나 피험자에게 연구 약물을 투여할 때 추가적인 위험을 초래할 수 있거나 프로토콜에 명시된 평가 또는 연구 결과 해석을 방해, 제한 또는 혼란시킬 수 있습니다.

2. 심장 부정맥의 병력, 토르사드 드 포인테스 증후군의 위험 요인(예: 저칼륨혈증, 긴 QT 증후군의 가족력) 또는 병력 또는 임상 증거가 있는 피험자 선별 시 협심증, 울혈성 심부전, 심근경색과 같은 심각하거나 불안정한 심장 질환의 스크리닝 경색, 이완기 기능 장애, 심각한 부정맥, 관상 동맥 심장 질환, 임상적으로 심각한 ECG 이상, 중등도 내지 중증 판막 질환 또는 조절되지 않는 고혈압. 임상적으로 유의미한 심장 차단 또는 속분지 차단의 증거도 배제됩니다.

   참고: 조사자의 의견으로는 임상적으로 중요하지 않고 모니터링이나 치료가 필요하지 않은 1도 심장 차단 또는 불완전한 우속분지 차단이 있는 피험자는 피험자가 다른 모든 적격성 기준을 충족하는 경우 적격할 수 있습니다.

3. 암페타민, 바르비투르산염, 마약 또는 기타 남용/기분전환 약물 사용의 병력이 있거나 현재 증거가 있는 피험자. 의사의 감독 하에 이러한 약물을 사용하는 것(예: 알려진 통증 장애에 대한 처방 마약)과 대마초 사용은 배제되지 않습니다.
4. 과도한 음주는 여성의 경우 주당 14표준잔 이상, 남성의 경우 주당 21표준잔 이상의 정기적인 음주로 정의됩니다. 표준 음료에 대한 현재 정의를 보려면 국립 알코올 남용 및 알코올 중독 연구소 웹사이트(https://www.niaaa.nih.gov/what-standard-drink) 또는 이에 상응하는 지역 정보를 참조하십시오.

5. 현재 과목:

   • A형 간염 바이러스(HAV) 감염(A형 간염 항체 면역글로불린 M[IgM]으로 확인).
   • B형 간염 감염은 HBsAg의 존재로 정의됩니다.
   • C형 간염 바이러스(HCV) 감염(HCV 항체 및/또는 HCV RNA로 확인). 치료를 받고 HCV RNA 스크리닝 ≥ 1년 전에 지속적인 바이러스 반응을 달성한 대상자(표적은 검출되지 않음)는 정량 하한치 이하로 자격을 유지합니다.
   • D형 간염 바이러스(HDV) 감염(혈청 항-HDV 항체 및/또는 HDV RNA로 확인).

   참고: 피험자가 HBV 감염에 대해 음성 테스트를 하는 경우(예: HBsAg가 음성인 경우) 이 연구에서 HDV 테스트는 필요하지 않습니다.

   • 스크리닝 시 인간 면역결핍 바이러스(HIV)-1 또는 HIV-2 감염(항체로 확인).
   • 중증 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스 2(SARS-CoV-2) 감염과 같은 모든 급성 감염.
   • 연구자의 의견으로는 연구 수행을 방해할 수 있는 기타 임상적으로 중요한 활성 감염의 증거 또는 이에 대한 해석도 배제됩니다.
6. 본 연구에 등록하는 동안 또는 연구 약물의 마지막 투여 후 90일 이내에 아이를 낳거나 정자를 기증할 계획을 갖고 있는 남성 피험자.
7. 임신 중이거나 모유 수유 중인 여성, 임신할 계획이 있는 여성 피험자, 연구 약물 복용 중 또는 연구 약물 마지막 투여 후 90일 이내(또는 현지 규정에 따라 더 오랜 기간 동안)에 난자를 기증할 계획인 여성 피험자.
8. 대상자가 전신 항염증제 및 면역억제 요법을 받고 있는 경우, 스크리닝 후 3개월 이내에 안정적인 용량을 투여해야 합니다.

9. 계획된 연구 약물의 첫 번째 투여 전 1주(또는 5회 반감기 중 더 긴 쪽) 이내에 금지 약물에 명시된 허용되지 않는 치료법을 복용했거나 치료가 필요한 피험자.

   • 전신 항염증 반응을 보이는 것으로 알려진 약제
   • 신독성 또는 간독성 위험이 높은 약제
   • 강력한 CYP3A4 억제제: 세리티닙, 클라리스로마이신, 코비시스타트, 엘비테그라비르/리토나비르, 이델라리십, 인디나비르/리토나비르, 이트라코나졸, 케토코나졸, 로피나비르/리토나비르, 네파조돈, 넬피나비르, 파리타프레비르/리토나비르, 옴비타스비르/파리타프레비르/리토나비르(및/또는 다사부비르), 포사코나졸, 리토나비르, 사퀴나비르/리토나비르, 텔리스로마이신, 티프라나비르/리토나비르, 보리코나졸.
   • 강력한 CYP3A4 유도제: 아팔루타미드, 카르바마제핀, 엔잘루타미드, 이보시데닙, 루마카프터/이바카프터, 미토탄, 페니토인, 리팜핀, 세인트 존스 워트.
   • 디곡신
   • Torsade de Pointes를 유발하는 것으로 알려진 물질: 디소피라미드, 프로카인아미드, 퀴니딘, 소탈롤, 아지스로마이신, 클라리스로마이신, 에리쓰로마이신, 시프로플록사신, 레보플록사신, 목시플록사신, 플루코나졸, 케토코나졸, 펜타미딘, 보리코나졸, 할로페리돌, 티오리다진, 지프라시돈, 시탈로프람, 에스시탈로프람, 트론, 드로페리돌, 그라니세트론, 온단세트론
10. 등록 전 28일(4주 또는 5회 반감기 중 더 긴 쪽) 이내에 임상시험용 제제(소분자 및 올리고뉴클레오티드) 또는 임상시험용 백신을 투여받았거나 침습적 임상시험용 의료기기를 사용한 적이 있거나 6개월 이내에 생물학적 제제를 투여받은 피험자 등록하기 몇 달 전.
11. DF-003(제형의 부형제 포함)과 관련된 제품에 대한 심각한 과민증 병력뿐만 아니라 모든 약물에 대한 심각한 과민반응(예: 혈관부종).
12. 첫 번째 연구 약물 투여 전 28일 또는 5회 반감기 중 더 긴 기간 내에 처방약을 사용하여 연구자가 판단할 때 참가자의 건강한 상태에 의문을 제기할 수 있는 경우.
13. 첫 번째 연구 약물 투여 전 28일 이내에 현재 급성 또는 만성 감염을 포함하여 임상적으로 중요한 모든 질병.
14. 현재 다른 임상 중재 연구에 참여하고 있는 피험자.

15. 스크리닝 시 연구자가 임상적으로 유의하다고 간주하는 등급 > 1 실험실 이상(AIDS[DAIDS] 독성 등급 척도 또는 유해 사례에 대한 공통 용어[CTCAE] 지침에 의해 정의됨)이 있는 피험자. 이 기준의 예외는 호중구 감소증 및 림프구 감소증과 같은 ROSAH 증후군 관련 만성 혈구 감소증입니다.

    참고: 예외적인 것으로 보이는 비정상적인 실험실 또는 활력 징후 값의 재테스트는 후원자 의료 모니터의 사전 승인 없이 한 번 허용됩니다. 재검사는 스크리닝 단계의 예정되지 않은 방문 중에 적절한 조건에서 이루어져야 합니다. 더 이상 배제적이지 않은 재시험 값을 가진 피험자가 포함될 수 있습니다.

16. 임상적으로 유의미한 비정상적인 활력징후(5분 휴식 후 반누운 자세에서 평가), 최소 5분 이상의 추가 휴식 후 재검사로 확인됨. 임상적으로 중요하다고 간주되고 연구 수행 및/또는 해석에 부정적인 영향을 미칠 가능성이 있는 신체 검사 결과는 제외됩니다. 이 기준의 예외는 ROSAH 증후군 관련 신체 검사 소견입니다.

17. 스크리닝 전 12주 이내에 대수술(예: 전신 마취가 필요한)을 받았거나, 수술에서 완전히 회복되지 않았거나, 피험자가 연구에 참여할 것으로 예상되는 기간 동안 또는 수술 후 12주 이내에 수술이 계획된 피험자 연구 약물의 마지막 용량.

    참고: 국소 마취하에 실시할 계획된 수술 절차가 있는 피험자는 참여할 수 있습니다.

18. ROSAH 증후군 환자의 다음 실험실 수치에 최근(스크리닝 전 3개월 이내) 또는 급성 변화가 있는 경우:

    • 혈소판 수 ≤ 120,000/mm3, 또는
    • 알라닌 아미노트랜스퍼라제(ALT) 또는 아스파테이트 아미노트랜스퍼라제(AST) > ULN
    • 빌리루빈(총, 직접) > ULN 또는
    • 국제 정규화 비율(INR) > ULN 또는
    • 혈청 알부민이 정상 하한치 미만이거나,
    • 추정 크레아티닌 청소율 < 70mL/분/1.73 만성신장질환 역학협력(CKD-EPI) 공식에 의해 계산된 스크리닝 시 m2, 또는
    • 헤모글로빈 A1c(HbA1c) > 8%. 참고: 배제적인 것으로 보이는 비정상적인 실험실 값에 대한 재검사는 후원자 의료 모니터의 사전 승인 없이 한 번만 허용됩니다. 재시험은 스크리닝 단계에서 적절한 조건에서 이루어져야 합니다. 더 이상 배제적이지 않은 재시험 값을 가진 피험자가 포함될 수 있습니다.

19. 다음과 같이 연구자의 의견으로 연구 참여에 부적합하다고 간주되는 피험자:

    • 취약한 대상(예: 수감자, 지적 장애).
    • 피험자는 의뢰인, 연구자 또는 연구 장소의 직원으로서 해당 연구자 또는 연구 장소의 지시에 따라 제안된 연구 또는 기타 연구에 직접 참여하고 있으며 직원 또는 연구자의 가족입니다.
20. 첫 번째 연구 약물 투여 전 7일 및 연구 약물의 첫 번째 날부터 연구 약물의 마지막 투여 후 최소 30일까지 혈장 기증.
21. 연구 약물의 첫 번째 날부터 연구 약물의 마지막 투여 후 최소 30일까지 혈액 1단위 기증

22. 소비를 거부하거나 절제할 수 없는 경우:

    • 연구 방문이 종료될 때까지 각 연구 방문 전 48시간 동안 알코올을 섭취합니다. 참고: 연구 전반에 걸쳐 알코올 섭취에 대해 의심이 가는 경우 조사자의 요청에 따라 알코올 테스트가 수행될 수 있습니다.
    • 각 연구 방문 전 48시간 동안 해당 연구 방문이 종료될 때까지 크산틴 함유 제품(예: 차, 커피, 콜라 음료, 에너지 음료 또는 초콜릿)을 함유한 식품 또는 음료.
    • 첫 번째 연구 약물 투여 24시간 전부터 마지막 ​​연구 약물 투여까지 퀴닌을 함유한 모든 음식 또는 음료(예: 강장제, 쓴 레몬, 퀴닌을 함유한 쓴 알코올 음료).
    • 스크리닝 전 72시간 및 -1일 전(위양성 약물 스크리닝 테스트를 피하기 위해) 양귀비 씨 또는 코데인 함유 제제를 함유한 식품.
    • 첫 번째 연구 약물 투여 전 14일 및 연구 전체 기간 동안 자몽, 세비야 오렌지 및/또는 포멜로를 함유한 식품 또는 음료.