Hodnocení bezpečnosti a snášenlivosti více dávek perorálně podávaného DF-003 u pacientů se syndromem ROSAH

Kritéria pro zařazení:

1. Subjekt musí podepsat formulář informovaného souhlasu (ICF), který uvádí, že rozumí účelu a postupům požadovaným pro studii a je ochoten se studie zúčastnit.
2. Podle názoru zkoušejícího je subjekt schopen porozumět požadavkům protokolu, pokynům a omezením stanoveným protokolem a dodržovat je a je pravděpodobné, že studii dokončí podle plánu.
3. Muži nebo ženy ve věku alespoň 18 let, ale ne starší než 65 let v době screeningu.
4. Subjekty musí mít index tělesné hmotnosti (BMI) 18,0 až 35,0 kg/m2 včetně.
5. Genetické testování na mutace ALPK1, u kterých bylo prokázáno, že jsou spojeny se syndromem ROSAH (např. T237M nebo Y254C nebo mutace T237A).
6. Příznaky uveitidy v oku (např. edém makuly, edém zrakového nervu, retinální vaskulitida nebo retinální vaskulární prosakování)
7. Všechny ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí mít negativní těhotenský test v séru (β-lidský choriový gonadotropin) a negativní těhotenský test v moči při screeningové návštěvě a negativní těhotenský test v moči po celou dobu trvání této studie.

8. WOCBP, kteří mají pohlavní styk s nechirurgicky sterilizovaným mužským partnerem, musí souhlasit a zavázat se k používání vysoce účinných metod antikoncepce po dobu trvání této studie, definovanou jako čas podepsání MKF prostřednictvím uzavření účasti subjektu, resp. po dobu 7 týdnů od poslední dávky hodnoceného produktu (IP) u jakéhokoli subjektu, který předčasně ukončí tuto studii. Mezi antikoncepční metody považované za přijatelné pro použití v této studii patří:

   • Zavedené používání perorální, injekční, transdermální nebo implantované hormonální antikoncepce.
   • Hormonální antikoncepce musí být doprovázena použitím metody fyzické bariéry, jako je použití spermicidního kondomu nebo okluzivní čepice (bránice nebo cervikální čepice) se spermicidní pěnou/gelem/filmem/krémem/čípkem.
   • Nitroděložní tělísko nebo systém.

   POZNÁMKA: Ženský a mužský kondom by neměly být používány společně, protože tření mezi nimi může způsobit selhání jednoho nebo obou produktů.

9. Všichni muži (pokud nejsou chirurgicky sterilní, jak je definováno níže), kteří mají pohlavní styk s WOCBP, musí souhlasit a zavázat se k používání vysoce účinné metody antikoncepce po dobu trvání této studie (definované jako čas podepsání ICF v závěru účasti subjektu nebo po dobu 7 týdnů od poslední dávky IP u jakéhokoli subjektu, který předčasně ukončí tuto studii). Mezi vysoce účinné metody antikoncepce patří správně používaný spermicidní kondom kombinovaný s vysoce účinnou metodou antikoncepce, jak je popsáno v kritériích pro zařazení č. 8.

   • Aby mohl být muž považován za chirurgicky sterilizovaného, ​​musí mít alespoň 24 týdnů vazektomii nebo oboustrannou orchiektomii > 30 dní před screeningem.

   POZNÁMKA: Mužský a ženský kondom by neměly být používány společně kvůli riziku prasknutí nebo poškození způsobeného latexovým třením.

10. Subjekty musí mít 12svodové EKG, které splňuje následující kritéria (intervaly EKG budou založeny na průměrné hodnotě trojitého EKG odebraného při screeningu):

    • Srdeční frekvence: ≥ 45 až ≤ 100 tepů za minutu
    • QT interval korigovaný na srdeční frekvenci (QTc) podle Fridericiina vzorce (QTcF) ≤ 450 ms (muži) nebo ≤ 470 ms (ženy)
    • QRS interval < 120 ms
    • PR interval ≤ 200 ms
    • Morfologie EKG konzistentní se zdravým vedením a funkcí srdce (např. normální sinusový rytmus) bez pozorovaných klinicky významných abnormalit 12svodového EKG.

    POZNÁMKA: Opakované testování zjevně vylučujícího EKG bude povoleno jednou bez předchozího souhlasu sponzorského lékařského monitoru. Mohou být zahrnuti jedinci s opakovaným (triplikátním) EKG bez klinicky významných abnormalit podle tohoto zařazovacího kritéria.

11. Subjekty musí být považovány za zdravé, s výjimkou diagnózy syndromu ROSAH a jeho klinické manifestace, zkoušejícím na základě lékařského hodnocení, které odhalí nepřítomnost jakékoli klinicky významné abnormality. Lékařské hodnocení může mimo jiné zahrnovat anamnézu, vitální funkce, fyzikální vyšetření, výsledky biochemických vyšetření krve, koagulace, hematologie a vyšetření moči a výsledky lékařského zobrazení provedeného při screeningu.

Kritéria vyloučení:

1. Subjekty s jakýmkoli současným nebo předchozím onemocněním (s výjimkou syndromu ROSAH) nebo nálezy z klinického zobrazování (např. zobrazení magnetickou rezonancí [MRI], počítačová tomografie [CT], ultrazvuk, rentgen), které podle názoru zkoušejícího , může zmást výsledky studie nebo představovat další riziko při podávání studovaného léku subjektu nebo může zabránit, omezit nebo zmást protokolem specifikovaná hodnocení nebo interpretaci výsledků studie.

2. Jedinci s anamnézou srdečních arytmií, rizikovými faktory pro syndrom Torsade de Pointes (např. hypokalémie, rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu) nebo anamnézou nebo klinickými důkazy při screeningu významného nebo nestabilního srdečního onemocnění, jako je: angina pectoris, městnavé srdeční selhání, myokard infarkt, diastolická dysfunkce, významná arytmie, ischemická choroba srdeční, klinicky významné abnormality EKG, středně těžké až těžké onemocnění chlopní nebo nekontrolovaná hypertenze. Vylučující jsou také důkazy klinicky významné srdeční blokády nebo blokády raménka.

   POZNÁMKA: Subjekt s blokádou srdce prvního stupně nebo nekompletní blokádou pravého raménka raménka, který není podle názoru zkoušejícího klinicky významný a nevyžaduje sledování nebo léčbu, může být způsobilý, pokud subjekt splňuje všechna ostatní kritéria způsobilosti.

3. Subjekty s anamnézou nebo současnými důkazy o užívání amfetaminů, barbiturátů, narkotik nebo jiných návykových látek / rekreačního užívání drog. Užívání těchto léků pod dohledem lékaře (např. narkotika na předpis při známé bolestivé poruše) a užívání konopí není vyloučeno.
4. Nadměrné užívání alkoholu je definováno jako pravidelná konzumace ≥ 14 standardních nápojů/týden u žen a ≥ 21 standardních nápojů/týden u mužů. Aktuální definici standardního nápoje naleznete na webových stránkách Národního institutu pro zneužívání alkoholu a alkoholismu (https://www.niaaa.nih.gov/what-standard-drink) nebo na místní ekvivalent.

5. Aktuální témata:

   • Infekce virem hepatitidy A (HAV) (potvrzená imunoglobulinem M protilátek proti hepatitidě A [IgM]).
   • Infekce hepatitidy B, definovaná jako přítomnost HBsAg.
   • Infekce virem hepatitidy C (HCV) (potvrzená HCV protilátkou a/nebo HCV RNA). Subjekty, které byly léčeny a dosáhly setrvalé virologické odpovědi > 1 rok před screeningem s HCV RNA ≤ spodní limit kvantifikace, cíl nebyl detekován, zůstávají způsobilé.
   • Infekce virem hepatitidy D (HDV) (potvrzená sérovými anti-HDV protilátkami a/nebo HDV RNA).

   POZNÁMKA: Testování HDV v této studii není vyžadováno, pokud testovaný subjekt je negativní na infekci HBV (např. HBsAg je negativní).

   • Infekce virem lidské imunodeficience (HIV)-1 nebo HIV-2 (potvrzená protilátkami) při screeningu.
   • Jakákoli akutní infekce, jako je závažný akutní respirační syndrom, infekce koronavirem 2 (SARS-CoV-2).
   • Vylučující jsou také důkazy o jiných klinicky významných aktivních infekcích, které by podle názoru zkoušejícího narušovaly průběh studie nebo její interpretaci.
6. Mužští jedinci, kteří plánují zplodit dítě nebo darovat sperma během zařazení do této studie nebo do 90 dnů po poslední dávce studovaného léku.
7. Ženské subjekty, které jsou těhotné, kojí, plánují otěhotnět nebo plánují darovat vajíčka během užívání studijního léku nebo do 90 dnů po poslední dávce studovaného léku (nebo déle, pokud to vyžadují místní předpisy).
8. Pokud jsou subjekty na systémové protizánětlivé a imunosupresivní léčbě, musí být na stabilní dávce do 3 měsíců od screeningu.

9. Subjekty, které užily nebo vyžadují léčbu jakoukoli nepovolenou terapií, jak je uvedeno v části Zakázaná léčiva, během 1 týdne (nebo 5 poločasů, podle toho, co je delší) před plánovanou první dávkou studovaného léku.

   • Látky, o kterých je známo, že mají systémové protizánětlivé reakce
   • Látky s vysokým rizikem nefrotoxicity nebo hepatotoxicity
   • Strong CYP3A4 inhibitors: ceritinib, clarithromycin, cobicistat, elvitegravir/ritonavir, idelalisib, indinavir/ritonavir, itraconazole, ketoconazole, lopinavir/ritonavir, nefazodone, nelfinavir, paritaprevir/ritonavir, ombitasvir/paritaprevir/ritonavir (and/or dasabuvir), posaconazole, ritonavir, saquinavir/ritonavir, telithromycin, tipranavir/ritonavir, vorikonazol.
   • Silné induktory CYP3A4: apalutamid, karbamazepin, enzalutamid, ivosidenib, lumakaftor/ivakaftor, mitotan, fenytoin, rifampin, třezalka tečkovaná.
   • Digoxin
   • Látky, o kterých je známo, že způsobují Torsade de Pointes: disopyramid, prokainamid, chinidin, sotalol, azithromycin, klarithromycin, erythromycin, ciprofloxacin, levofloxacin, moxifloxacin, flukonazol, ketokonazol, pentamidin, vorikonazol, citalopramazidone, zipramidol Lasetron, droperidol, granisetron a ondansetron
10. Subjekty, které dostaly testovanou látku (malé molekuly a oligonukleotidy) nebo testovanou vakcínu nebo použily invazivní výzkumný zdravotnický prostředek do 28 dnů (4 týdny nebo 5 poločasů, podle toho, co je delší) před zařazením, nebo které dostaly biologický přípravek do 6 měsíce před zápisem.
11. Anamnéza významné přecitlivělosti na produkty související s DF-003 (včetně pomocných látek ve formulacích) a také závažné reakce z přecitlivělosti (jako angioedém) na jakékoli léky.
12. Užívání jakýchkoli léků na předpis během 28 dnů nebo 5 poločasů, podle toho, co je delší, před prvním podáním studijního léku, které by podle názoru výzkumníka zpochybnilo stav účastníka jako zdravého.
13. Jakékoli klinicky významné onemocnění včetně aktuálních akutních nebo chronických infekcí během 28 dnů před prvním podáním studovaného léku.
14. Subjekty, které se v současnosti účastní jiné klinické intervenční výzkumné studie.

15. Subjekty s jakoukoliv laboratorní abnormalitou stupně > 1 (jak je definována stupnicí klasifikace toxicity Division of AIDS [DAIDS] nebo obecnými pokyny pro společnou terminologii nežádoucích účinků [CTCAE]), která je zkoušejícím při screeningu považována za klinicky významnou. Výjimkou z tohoto kritéria je chronická cytopenie související se syndromem ROSAH, jako je neutropenie a lymfopenie.

    POZNÁMKA: Opakované testování abnormálních laboratorních hodnot nebo hodnot vitálních funkcí, které se zdají být vylučující, bude povoleno jednou bez předchozího souhlasu sponzorského lékařského monitoru. Opakované testování musí probíhat za vhodných podmínek během neplánované návštěvy ve fázi screeningu. Mohou být zahrnuti subjekty s hodnotou opakovaného testu, která již není vylučující.

16. Klinicky významné abnormální vitální funkce (hodnocené v poloze v pololeže po 5 minutách odpočinku), potvrzené opakovaným testováním po nejméně 5 minutách dodatečného odpočinku. Nálezy fyzikálního vyšetření, které jsou považovány za klinicky významné a pravděpodobně nepříznivě ovlivní provádění studie a/nebo interpretaci, jsou vyloučeny. Výjimkou z tohoto kritéria jsou nálezy fyzikálního vyšetření související se syndromem ROSAH.

17. Subjekty, které podstoupily větší chirurgický zákrok (např. vyžadující celkovou anestezii) během 12 týdnů před screeningem nebo se plně nezotavily z chirurgického zákroku, nebo mají operaci naplánovanou v době, kdy se očekává, že se subjekt účastní studie, nebo do 12 týdnů po poslední dávka studovaného léku.

    POZNÁMKA: Zúčastnit se mohou subjekty s plánovanými chirurgickými zákroky, které mají být provedeny v lokální anestezii.

18. Nedávné (během 3 měsíců před screeningem) nebo akutní změny následujících laboratorních hodnot u subjektů se syndromem ROSAH:

    • Počet krevních destiček ≤ 120 000/mm3, popř
    • Alaninaminotransferáza (ALT) nebo aspartátaminotransferáza (AST) > ULN
    • Bilirubin (celkový, přímý) > ULN popř
    • Mezinárodní normalizační poměr (INR) > ULN, popř
    • Sérový albumin méně než spodní hranice normy, popř
    • Odhadovaná clearance kreatininu < 70 ml/min/1,73 m2 při Screeningu, vypočtené vzorcem Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI), popř.
    • Hemoglobin A1c (HbA1c) > 8 %. POZNÁMKA: Opakované testování abnormálních laboratorních hodnot, které se zdají být vylučující, bude povoleno jednou bez předchozího souhlasu sponzora Medical Monitor. Opakované testování musí probíhat za vhodných podmínek ve fázi screeningu. Mohou být zahrnuti subjekty s hodnotou opakovaného testu, která již není vylučující.

19. Subjekt, který je podle názoru zkoušejícího považován za nevhodný pro účast ve studii, jako například:

    • Zranitelné subjekty (např. uvěznění jednotlivci, mentální postižení).
    • Subjekt je zaměstnancem Sponzora, Zkoušejícího nebo místa studie s přímým zapojením do navrhované studie nebo jiných studií pod vedením tohoto Zkoušejícího nebo místa studie, jakož i rodinní příslušníci zaměstnanců nebo Zkoušejícího.
20. Darování plazmy během 7 dnů před prvním podáním studovaného léčiva a od prvního dne studovaného léčiva do alespoň 30 dnů po poslední dávce studovaného léčiva.
21. Darování 1 jednotky krve od prvního dne studovaného léčiva do alespoň 30 dnů po poslední dávce studovaného léčiva

22. Neochota nebo neschopnost zdržet se konzumace:

    • Alkohol po dobu 48 hodin před každou studijní návštěvou až do propuštění této studijní návštěvy. POZNÁMKA: V průběhu studie, v případě jakýchkoli pochybností o konzumaci alkoholu, může být na žádost vyšetřovatele provedena zkouška na alkohol.
    • Potraviny nebo nápoje obsahující produkty obsahující xantin (tj. čaj, káva, kolové nápoje, energetické nápoje nebo čokoláda) po dobu 48 hodin před každou studijní návštěvou až do propuštění této studijní návštěvy.
    • Jakékoli jídlo nebo nápoj obsahující chinin (např. tonikum, hořký citron, hořké alkoholické nápoje obsahující chinin) od 24 hodin před prvním podáním studovaného léčiva a do posledního podání studovaného léčiva.
    • Potraviny obsahující mák nebo přípravky obsahující kodein po dobu 72 hodin před screeningem a před dnem -1 (aby se zabránilo falešně pozitivnímu screeningu na drogy).
    • Potraviny nebo nápoje obsahující grapefruit, sevillské pomeranče a/nebo pomelo po dobu 14 dnů před prvním podáním studovaného léčiva a během celé studie.