Evaluatie van de veiligheid en verdraagbaarheid van meerdere doses oraal toegediende DF-003 bij patiënten met het ROSAH-syndroom

Inclusiecriteria:

1. De proefpersoon moet een formulier voor geïnformeerde toestemming (ICF) ondertekenen, waaruit blijkt dat hij of zij het doel van en de vereiste procedures voor het onderzoek begrijpt en bereid is aan het onderzoek deel te nemen.
2. Naar de mening van de onderzoeker is de proefpersoon in staat de protocolvereisten, instructies en in het protocol vermelde beperkingen te begrijpen en na te leven, en is het waarschijnlijk dat hij het onderzoek zoals gepland zal voltooien.
3. Man of vrouw die ten minste 18 jaar oud is, maar niet ouder dan 65 jaar op het moment van de screening.
4. De proefpersonen moeten een body mass index (BMI) van 18,0 tot en met 35,0 kg/m2 hebben.
5. Genetische tests voor ALPK1-mutaties waarvan is aangetoond dat ze verband houden met het ROSAH-syndroom (bijv. T237M-, Y254C- of T237A-mutaties).
6. Tekenen van uveïtis in het oog (bijv. macula-oedeem, oogzenuwoedeem, retinale vasculitis of retinale vasculaire lekkage)
7. Alle vrouwen die zwanger kunnen worden (WOCBP) moeten tijdens het screeningsbezoek een negatieve serumzwangerschapstest (β-humaan choriongonadotrofine) en een negatieve urinezwangerschapstest en een negatieve urinezwangerschapstest hebben gedurende de gehele duur van dit onderzoek.

8. WOCBP die geslachtsgemeenschap hebben met een niet-chirurgisch gesteriliseerde mannelijke partner, moeten akkoord gaan met en zich verplichten tot het gebruik van zeer effectieve anticonceptiemethoden voor de duur van dit onderzoek, gedefinieerd als het tijdstip van ondertekening van de ICF door de afsluiting van de deelname van de proefpersoon of gedurende 7 weken vanaf de laatste dosis onderzoeksproduct (IP) voor elke proefpersoon die vroegtijdig stopt met dit onderzoek. Anticonceptiemethoden die aanvaardbaar worden geacht voor gebruik in dit onderzoek zijn onder meer:

   • Gevestigd gebruik van orale, geïnjecteerde, transdermale of geïmplanteerde hormonale anticonceptiemethoden.
   • Hormonale anticonceptie moet gepaard gaan met het gebruik van een fysieke barrièremethode, zoals het gebruik van een zaaddodend condoom of een occlusief kapje (pessarium of cervicale/springkapjes) met zaaddodend schuim/gel/film/crème/zetpil.
   • Een spiraaltje of systeem.

   OPMERKING: Een vrouwencondoom en een mannencondoom mogen niet samen worden gebruikt, omdat wrijving tussen de twee ertoe kan leiden dat een of beide producten niet werken.

9. Alle mannen (tenzij chirurgisch steriel, zoals hieronder gedefinieerd) die geslachtsgemeenschap hebben met een WOCBP, moeten ermee instemmen en zich ertoe verbinden een zeer effectieve anticonceptiemethode te gebruiken voor de duur van dit onderzoek (gedefinieerd als het tijdstip van ondertekening van de ICF tot en met de conclusie van deelname van de proefpersoon of gedurende 7 weken vanaf de laatste dosis IP voor elke proefpersoon die vroegtijdig stopt met dit onderzoek). Zeer effectieve anticonceptiemethoden zijn onder meer correct gebruikt zaaddodend condoom in combinatie met een zeer effectieve anticonceptiemethode zoals beschreven in inclusiecriteria #8.

   • Om als operatief gesteriliseerd te worden beschouwd, moet een mannelijke partner ten minste 24 weken vóór de screening een vasectomie of een bilaterale orchiectomie >30 dagen vóór de screening hebben ondergaan.

   OPMERKING: Een mannen- en vrouwencondoom mogen niet samen worden gebruikt vanwege het risico op breuk of schade veroorzaakt door latexwrijving.

10. Proefpersonen moeten een ECG met 12 afleidingen hebben dat aan de volgende criteria voldoet (ECG-intervallen zullen gebaseerd zijn op de gemiddelde waarde van drievoudige ECG's verzameld tijdens de screening):

    • Hartslag: ≥ 45 tot ≤ 100 slagen per minuut
    • QT-interval gecorrigeerd voor hartslag (QTc) volgens de formule van Fridericia (QTcF) ≤ 450 ms (mannen) of ≤ 470 ms (vrouwen)
    • QRS-interval < 120 ms
    • PR-interval ≤ 200 ms
    • ECG-morfologie consistent met gezonde hartgeleiding en -functie (bijv. normaal sinusritme) waarbij geen klinisch significante 12-afleidingen ECG-afwijkingen zijn waargenomen.

    OPMERKING: Het opnieuw testen van een ogenschijnlijk uitsluitende ECG is eenmalig toegestaan ​​zonder voorafgaande toestemming van de Sponsor Medical Monitor. Proefpersonen met een hertest-ECG (in drievoud) zonder klinisch significante afwijkingen volgens dit inclusiecriterium kunnen worden opgenomen.

11. Proefpersonen moeten door de onderzoeker als gezond worden beschouwd, met uitzondering van de diagnose van het ROSAH-syndroom en de klinische manifestatie ervan, op basis van een medische evaluatie waaruit de afwezigheid van enige klinisch significante afwijking blijkt. De medische evaluatie kan omvatten, maar is beperkt tot, de medische geschiedenis, vitale functies, lichamelijk onderzoek, resultaten van bloedchemie, stollings-, hematologie- en urineanalysetests en resultaten van medische beeldvorming uitgevoerd bij screening.

Uitsluitingscriteria:

1. Proefpersonen met een huidige of eerdere ziekte (met uitzondering van het ROSAH-syndroom) of klinische beeldvormingsbevindingen (bijv. magnetische resonantiebeeldvorming [MRI], computertomografie [CT]-scan, echografie, röntgenfoto) die, naar de mening van de onderzoeker , kunnen de resultaten van het onderzoek verwarren of een extra risico opleveren bij het toedienen van het onderzoeksgeneesmiddel aan de proefpersoon, of die de in het protocol gespecificeerde beoordelingen of de interpretatie van de onderzoeksresultaten kunnen voorkomen, beperken of verwarren.

2. Proefpersonen met een voorgeschiedenis van hartritmestoornissen, risicofactoren voor het Torsade de Pointes-syndroom (bijv. hypokaliëmie, familiegeschiedenis van lang QT-syndroom) of een voorgeschiedenis of klinisch bewijs bij screening van significante of instabiele hartziekten zoals: angina pectoris, congestief hartfalen, myocardiaal infarct, diastolische disfunctie, significante aritmie, coronaire hartziekte, klinisch significante ECG-afwijkingen, matige tot ernstige klepziekte of ongecontroleerde hypertensie. Bewijs van een klinisch significant hartblok of bundeltakblok is ook uitgesloten.

   OPMERKING: Een proefpersoon met een eerstegraads hartblok of een onvolledig rechterbundeltakblok dat naar de mening van de onderzoeker niet klinisch significant is en geen monitoring of behandeling vereist, kan in aanmerking komen als de proefpersoon aan alle andere geschiktheidscriteria voldoet.

3. Proefpersonen met een voorgeschiedenis of actueel bewijs van gebruik van amfetaminen, barbituraten, verdovende middelen of andere drugs/recreatief drugsgebruik. Het gebruik van deze medicijnen onder toezicht van een arts (bijvoorbeeld verdovende middelen op recept voor een bekende pijnstoornis) en cannabisgebruik is niet exclusief.
4. Overmatig alcoholgebruik gedefinieerd als regelmatige consumptie van ≥ 14 standaard drankjes/week voor vrouwen en ≥ 21 standaard drankjes/week voor mannen. Voor de huidige definitie van een standaarddrankje, raadpleeg de website van het National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism (https://www.niaaa.nih.gov/what-standard-drink) of een lokaal equivalent.

5. Onderwerpen met actueel:

   • Hepatitis A-virus (HAV)-infectie (bevestigd door hepatitis A-antilichaam immunoglobuline M [IgM]).
   • Hepatitis B-infectie, gedefinieerd als de aanwezigheid van HBsAg.
   • Hepatitis C-virus (HCV)-infectie (bevestigd door HCV-antilichaam en/of HCV-RNA). Proefpersonen die zijn behandeld en een aanhoudende virologische respons hebben bereikt > 1 jaar voorafgaand aan screening met HCV-RNA ≤ onderste kwantificeringslimiet, doelwit niet gedetecteerd, blijven in aanmerking.
   • Hepatitis D-virus (HDV)-infectie (bevestigd door serum-anti-HDV-antilichamen en/of HDV-RNA).

   OPMERKING: HDV-testen zijn in dit onderzoek niet vereist als de proefpersoon negatief test op HBV-infectie (HBsAg is bijvoorbeeld negatief).

   • Infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV)-1 of HIV-2 (bevestigd door antilichamen) bij screening.
   • Elke acute infectie, zoals een ernstige infectie met het acute respiratoire syndroom coronavirus 2 (SARS-CoV-2).
   • Bewijs van andere klinisch significante actieve infecties die, naar de mening van de onderzoeker, het onderzoeksgedrag zouden verstoren, of de interpretatie ervan, is eveneens uitsluitend.
6. Mannelijke proefpersonen die van plan zijn een kind te verwekken of sperma te doneren tijdens hun deelname aan dit onderzoek of binnen 90 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
7. Vrouwelijke proefpersonen die zwanger zijn, borstvoeding geven, van plan zijn zwanger te worden of van plan zijn eicellen te doneren terwijl ze de onderzoeksmedicatie gebruiken of binnen 90 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel (of langer, indien voorgeschreven door lokale regelgeving).
8. Als proefpersonen systemische ontstekingsremmers en immunosuppressieve therapie krijgen, moeten ze binnen 3 maanden na screening een stabiele dosis krijgen.

9. Proefpersonen die binnen 1 week (of 5 halfwaardetijden, afhankelijk van wat langer is) vóór de geplande eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel een niet-toegestane therapie hebben ondergaan of behandeling nodig hebben, zoals vermeld in Verboden medicijnen.

   • Middelen waarvan bekend is dat ze systemische ontstekingsremmende reacties hebben
   • Middelen met een hoog risico op nefrotoxiciteit of hepatotoxiciteit
   • Sterke CYP3A4-remmers: ceritinib, claritromycine, cobicistat, elvitegravir/ritonavir, idelalisib, indinavir/ritonavir, itraconazol, ketoconazol, lopinavir/ritonavir, nefazodon, nelfinavir, paritaprevir/ritonavir, ombitasvir/paritaprevir/ritonavir (en/of dasabuvir), posaconazol, ritonavir, saquinavir/ritonavir, telithromycine, tipranavir/ritonavir, voriconazol.
   • Sterke CYP3A4-inductoren: apalutamide, carbamazepine, enzalutamide, ivosidenib, lumacaftor/ivacaftor, mitotaan, fenytoïne, rifampicine, sint-janskruid.
   • Digoxine
   • Middelen waarvan bekend is dat ze Torsade de Pointes veroorzaken: Disopyramide, procaïnamide, kinidine, sotalol, azitromycine, claritromycine, erytromycine, ciprofloxacine, levofloxacine, moxifloxacine, fluconazol, ketoconazol, pentamidine, voriconazol, haloperidol, thioridazine, ziprasidon, citalopram, escitalopram, dolasetron, drop eridol, granisetron en ondansetron
10. Proefpersonen die binnen 28 dagen (4 weken of 5 halfwaardetijden, afhankelijk van wat langer is) voorafgaand aan de inschrijving een onderzoeksmiddel (kleine moleculen en oligonucleotiden) of een onderzoeksvaccin hebben gekregen of een invasief medisch onderzoeksapparaat hebben gebruikt, of die binnen 6 dagen een biologisch product hebben ontvangen maanden vóór inschrijving.
11. Geschiedenis van significante overgevoeligheid voor producten gerelateerd aan DF-003 (inclusief hulpstoffen van de formuleringen) evenals ernstige overgevoeligheidsreacties (zoals angio-oedeem) voor geneesmiddelen.
12. Gebruik van voorgeschreven medicijnen in de 28 dagen of 5 halfwaardetijden, afhankelijk van wat langer is, voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel, waardoor naar de mening van een onderzoeker de status van de deelnemer als gezond in twijfel zou worden getrokken.
13. Elke klinisch significante ziekte, inclusief huidige acute of chronische infecties in de 28 dagen voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.
14. Onderwerpen die momenteel deelnemen aan een ander klinisch interventioneel onderzoek.

15. Proefpersonen met een laboratoriumafwijking van graad > 1 (zoals gedefinieerd door de Division of AIDS [DAIDS] Toxicity Grading Scale of de Common Terminology for Adverse Events [CTCAE] Guidelines) die door de onderzoeker bij screening als klinisch significant wordt beschouwd. De uitzondering op dit criterium vormen chronische cytopenieën die verband houden met het ROSAH-syndroom, zoals neutropenie en lymfopenie.

    OPMERKING: Het opnieuw testen van abnormale laboratoriumwaarden of waarden van vitale functies die uitgesloten lijken te zijn, is eenmalig toegestaan ​​zonder voorafgaande toestemming van de Sponsor Medical Monitor. Het hertesten moet onder passende omstandigheden plaatsvinden tijdens een ongepland bezoek in de screeningsfase. Onderwerpen met een hertestwaarde die niet langer uitsluitend is, kunnen worden opgenomen.

16. Klinisch significante abnormale vitale functies (geëvalueerd in halfliggende positie na 5 minuten rust), bevestigd door opnieuw testen na minstens 5 minuten extra rust. Bevindingen van lichamelijk onderzoek die als klinisch significant worden beschouwd en die waarschijnlijk een negatief effect zullen hebben op de uitvoering en/of interpretatie van het onderzoek, zijn uitgesloten. De uitzondering op dit criterium zijn de bevindingen bij lichamelijk onderzoek die verband houden met het ROSAH-syndroom.

17. Proefpersonen die binnen 12 weken vóór de screening een grote operatie hebben ondergaan (die bijvoorbeeld algemene anesthesie nodig hebben), of die niet volledig hersteld zijn van de operatie, of die een operatie gepland hebben gedurende de tijd dat de proefpersoon naar verwachting aan het onderzoek zal deelnemen, of binnen 12 weken na de screening. laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel.

    OPMERKING: Proefpersonen met geplande chirurgische ingrepen die onder plaatselijke verdoving moeten worden uitgevoerd, mogen deelnemen.

18. Recente (binnen 3 maanden voorafgaand aan de screening) of acute veranderingen in de volgende laboratoriumwaarden bij personen met het ROSAH-syndroom:

    • Aantal bloedplaatjes ≤ 120.000/mm3, of
    • Alanineaminotransferase (ALT) of aspartaataminotransferase (AST) > ULN
    • Bilirubine (totaal, direct) > ULN of
    • Internationale normalisatieratio (INR) > ULN, of
    • Serumalbumine minder dan de ondergrens van normaal, of
    • Geschatte creatinineklaring < 70 ml/min/1,73 m2 bij screening, berekend volgens de Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) formule, of
    • Hemoglobine A1c (HbA1c) > 8%. OPMERKING: Het opnieuw testen van abnormale laboratoriumwaarden die uitgesloten lijken te zijn, is eenmalig toegestaan ​​zonder voorafgaande goedkeuring van de Sponsor Medical Monitor. Het hertesten moet onder passende omstandigheden plaatsvinden in de screeningsfase. Onderwerpen met een hertestwaarde die niet langer uitsluitend is, kunnen worden opgenomen.

19. Proefpersoon die naar het oordeel van de onderzoeker ongeschikt wordt geacht voor deelname aan het onderzoek, zoals:

    • Kwetsbare personen (bijvoorbeeld gedetineerde personen, verstandelijke beperking).
    • Proefpersoon is een medewerker van de Sponsor, de Onderzoeker of de onderzoekslocatie, met directe betrokkenheid bij het voorgestelde onderzoek of andere onderzoeken onder leiding van die Onderzoeker of de onderzoekslocatie, evenals familieleden van de medewerkers of de Onderzoeker.
20. Donatie van plasma in de 7 dagen voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel en vanaf de eerste dag van het onderzoeksgeneesmiddel tot ten minste 30 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
21. Donatie van 1 eenheid bloed vanaf de eerste dag van het onderzoeksgeneesmiddel tot ten minste 30 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel

22. Niet bereid of niet in staat zich te onthouden van consumeren:

    • Alcohol gedurende 48 uur voorafgaand aan elk studiebezoek tot het ontslag van dat studiebezoek. OPMERKING: In geval van twijfel over alcoholgebruik kan tijdens het onderzoek op verzoek van een onderzoeker een alcoholtest worden uitgevoerd.
    • Voedsel of dranken die xanthine bevattende producten bevatten (d.w.z. thee, koffie, coladranken, energiedrankjes of chocolade) gedurende 48 uur voorafgaand aan elk studiebezoek tot het ontslag van dat studiebezoek.
    • Alle voedsel of drank die kinine bevat (bijv. tonic, bittere citroen, bittere alcoholische dranken die kinine bevatten) vanaf 24 uur voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel en tot de laatste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.
    • Voedsel dat maanzaad of codeïnebevattende formuleringen bevat gedurende 72 uur voorafgaand aan de screening en vóór dag -1 (om vals-positieve screeningtests te voorkomen).
    • Voedsel of dranken die grapefruit, Sevilla-sinaasappelen en/of pomelo bevatten gedurende 14 dagen voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel en gedurende het gehele onderzoek.