Evaluación de la seguridad y tolerabilidad de múltiples dosis de DF-003 administrado por vía oral en pacientes con síndrome de ROSAH

Criterios de inclusión:

1. El sujeto debe firmar un formulario de consentimiento informado (ICF) que indique que comprende el propósito y los procedimientos requeridos para el estudio y que está dispuesto a participar en el estudio.
2. En opinión del investigador, el sujeto es capaz de comprender y cumplir con los requisitos del protocolo, las instrucciones y las restricciones establecidas por el protocolo y es probable que complete el estudio según lo planeado.
3. Hombres o mujeres de al menos 18 años pero no mayores de 65 años en el momento de la selección.
4. Los sujetos deben tener un índice de masa corporal (IMC) de 18,0 a 35,0 kg/m2, inclusive.
5. Pruebas genéticas para detectar mutaciones en ALPK1 que se ha demostrado que están asociadas con el síndrome ROSAH (p. ej. T237M o Y254C, o mutaciones T237A).
6. Signos de uveítis en el ojo (p. ej. edema macular, edema del nervio óptico, vasculitis retiniana o fuga vascular retiniana)
7. Todas las mujeres en edad fértil (WOCBP) deben tener una prueba de embarazo en suero (β-gonadotropina coriónica humana) negativa y una prueba de embarazo en orina negativa en la visita de selección y una prueba de embarazo en orina negativa durante la duración de este estudio.

8. Los WOCBP que tengan relaciones sexuales con una pareja masculina esterilizada no quirúrgicamente deben aceptar y comprometerse con el uso de métodos anticonceptivos altamente efectivos durante la duración de este estudio, definido como el momento de la firma del ICF hasta la conclusión de la participación del sujeto o durante 7 semanas a partir de la última dosis del producto en investigación (IP) para cualquier sujeto que finalice anticipadamente este estudio. Los métodos anticonceptivos considerados aceptables para su uso en este estudio incluyen:

   • Uso establecido de métodos anticonceptivos hormonales orales, inyectados, transdérmicos o implantados.
   • La anticoncepción hormonal debe ir acompañada del uso de un método de barrera física, como el uso de un condón espermicida o un capuchón oclusivo (diafragma o capuchones cervicales/bóveda) con espuma/gel/película/crema/supositorio espermicida.
   • Un dispositivo o sistema intrauterino.

   NOTA: Un condón femenino y un condón masculino no deben usarse juntos ya que la fricción entre los dos puede provocar que uno o ambos productos fallen.

9. Todos los hombres (a menos que sean quirúrgicamente estériles, como se define a continuación) que tengan relaciones sexuales con un WOCBP deben aceptar y comprometerse a utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz durante la duración de este estudio (definido como el momento de la firma del ICF hasta la conclusión de participación del sujeto o durante 7 semanas desde la última dosis de IP para cualquier sujeto que termine anticipadamente este estudio). Los métodos anticonceptivos altamente eficaces incluyen condones espermicidas utilizados adecuadamente combinados con un método anticonceptivo altamente eficaz como se describe en el criterio de inclusión n.° 8.

   • Para ser considerado esterilizado quirúrgicamente, una pareja masculina debe haberse sometido a una vasectomía al menos 24 semanas u orquiectomía bilateral >30 días antes de la selección.

   NOTA: No se deben usar condones masculinos y femeninos juntos debido al riesgo de rotura o daño causado por la fricción del látex.

10. Los sujetos deben tener un ECG de 12 derivaciones que cumpla con los siguientes criterios (los intervalos de ECG se basarán en el valor medio de los ECG por triplicado recopilados en la selección):

    • Frecuencia cardíaca: ≥ 45 a ≤ 100 latidos por minuto
    • Intervalo QT corregido por frecuencia cardíaca (QTc) según la fórmula de Fridericia (QTcF) ≤ 450 ms (hombres) o ≤ 470 ms (mujeres)
    • Intervalo QRS < 120 ms
    • Intervalo PR ≤ 200 ms
    • Morfología del ECG compatible con una conducción y función cardíacas saludables (p. ej., ritmo sinusal normal) sin que se observen anomalías clínicamente significativas en el ECG de 12 derivaciones.

    NOTA: Se permitirá volver a realizar una prueba de un ECG aparentemente excluyente una vez sin la aprobación previa del monitor médico patrocinador. Se pueden incluir sujetos con un ECG repetido (triplicado) sin anomalías clínicamente significativas según este criterio de inclusión.

11. Los sujetos deben ser considerados sanos, excepto por el diagnóstico del síndrome ROSAH y su manifestación clínica, por el Investigador sobre la base de una evaluación médica que revele la ausencia de cualquier anomalía clínicamente significativa. La evaluación médica puede incluir, entre otros, antecedentes médicos, signos vitales, examen físico, resultados de pruebas de química sanguínea, coagulación, hematología y análisis de orina y resultados de imágenes médicas realizadas en la selección.

Criterio de exclusión:

1. Sujetos con alguna enfermedad actual o previa (con excepción del síndrome ROSAH) o hallazgos de imágenes clínicas (p. ej., imágenes por resonancia magnética [MRI], tomografía computarizada [CT], ultrasonido, rayos X) que, en opinión del investigador , podría confundir los resultados del estudio o representar un riesgo adicional al administrar el fármaco del estudio al sujeto o que podría prevenir, limitar o confundir las evaluaciones especificadas por el protocolo o la interpretación de los resultados del estudio.

2. Sujetos con antecedentes de arritmias cardíacas, factores de riesgo para el síndrome de Torsade de Pointes (p. ej., hipopotasemia, antecedentes familiares de síndrome de QT largo) o antecedentes o evidencia clínica en el cribado de enfermedad cardíaca significativa o inestable como: angina, insuficiencia cardíaca congestiva, miocardio. infarto, disfunción diastólica, arritmia significativa, enfermedad coronaria, anomalías clínicamente significativas del ECG, valvulopatía de moderada a grave o hipertensión no controlada. La evidencia de bloqueo cardíaco o bloqueo de rama clínicamente significativo también es excluyente.

   NOTA: Un sujeto con bloqueo cardíaco de primer grado o bloqueo incompleto de rama derecha que no es clínicamente significativo en opinión del investigador y no requiere monitoreo o tratamiento puede ser elegible si el sujeto cumple con todos los demás criterios de elegibilidad.

3. Sujetos con antecedentes o evidencia actual de uso de anfetaminas, barbitúricos, narcóticos u otras drogas de abuso/uso de drogas recreativas. El uso de estos medicamentos bajo supervisión médica (por ejemplo, narcóticos recetados para un trastorno de dolor conocido) y el consumo de cannabis no son excluyentes.
4. El consumo excesivo de alcohol se define como el consumo regular de ≥ 14 bebidas estándar/semana para mujeres y ≥ 21 bebidas estándar/semana para hombres. Para conocer la definición actual de bebida estándar, consulte el sitio web del Instituto Nacional sobre Abuso de Alcohol y Alcoholismo (https://www.niaaa.nih.gov/what-standard-drink) o su equivalente local.

5. Materias con actualidad:

   • Infección por el virus de la hepatitis A (VHA) (confirmada por inmunoglobulina M [IgM] del anticuerpo contra la hepatitis A).
   • Infección por hepatitis B, definida como la presencia de HBsAg.
   • Infección por el virus de la hepatitis C (VHC) (confirmada por anticuerpos del VHC y/o ARN del VHC). Los sujetos que hayan sido tratados y hayan logrado una respuesta virológica sostenida > 1 año antes de la selección con ARN del VHC ≤ límite inferior de cuantificación, objetivo no detectado, siguen siendo elegibles.
   • Infección por el virus de la hepatitis D (VHD) (confirmada por anticuerpos anti-VHD en suero y/o ARN del VHD).

   NOTA: La prueba HDV en este estudio no es necesaria si el sujeto da negativo para la infección por VHB (p. ej., HBsAg es negativo).

   • Infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) -1 o VIH-2 (confirmada por anticuerpos) en la selección.
   • Cualquier infección aguda, como la infección por coronavirus 2 (SARS-CoV-2), del síndrome respiratorio agudo grave.
   • La evidencia de otras infecciones activas clínicamente significativas que, en opinión del investigador, interferirían con la realización del estudio o su interpretación también es excluyente.
6. Sujetos masculinos que planean tener un hijo o donar esperma mientras están inscritos en este estudio o dentro de los 90 días posteriores a la última dosis del fármaco del estudio.
7. Mujeres que están embarazadas, amamantando, que planean quedar embarazadas o que planean donar óvulos mientras toman el medicamento del estudio o dentro de los 90 días posteriores a la última dosis del fármaco del estudio (o más, si lo dicta la regulación local).
8. Si los sujetos reciben antiinflamatorios sistémicos y terapia inmunosupresora, deben recibir una dosis estable dentro de los 3 meses posteriores a la evaluación.

9. Sujetos que hayan tomado o requieran tratamiento con alguna terapia no permitida como se indica en Medicamentos prohibidos dentro de 1 semana (o 5 semividas, lo que sea más largo) antes de la primera dosis planificada del fármaco del estudio.

   • Agentes que se sabe que tienen respuestas antiinflamatorias sistémicas.
   • Agentes con alto riesgo de nefrotoxicidad o hepatotoxicidad.
   • Inhibidores potentes de CYP3A4: ceritinib, claritromicina, cobicistat, elvitegravir/ritonavir, idelalisib, indinavir/ritonavir, itraconazol, ketoconazol, lopinavir/ritonavir, nefazodona, nelfinavir, paritaprevir/ritonavir, ombitasvir/paritaprevir/ritonavir (y/o dasabuvir), posaconazol, ritonavir, saquinavir/ritonavir, telitromicina, tipranavir/ritonavir, voriconazol.
   • Inductores potentes de CYP3A4: apalutamida, carbamazepina, enzalutamida, ivosidenib, lumacaftor/ivacaftor, mitotano, fenitoína, rifampicina, hierba de San Juan.
   • digoxina
   • Agentes que causan Torsade de Pointes: disopiramida, procainamida, quinidina, sotalol, azitromicina, claritromicina, eritromicina, ciprofloxacina, levofloxacina, moxifloxacina, fluconazol, ketoconazol, pentamidina, voriconazol, haloperidol, tioridazina, ziprasidona, citalopram, escitalopram, dolasetrón, droperidol. , granisetrón y ondansetrón
10. Sujetos que hayan recibido un agente en investigación (moléculas pequeñas y oligonucleótidos) o una vacuna en investigación o hayan utilizado un dispositivo médico invasivo en investigación dentro de los 28 días (4 semanas o 5 vidas medias, lo que sea más largo) antes de la inscripción o hayan recibido un producto biológico dentro de los 6 meses antes de la inscripción.
11. Historial de hipersensibilidad significativa a productos relacionados con DF-003 (incluidos los excipientes de las formulaciones), así como reacciones de hipersensibilidad graves (como angioedema) a cualquier medicamento.
12. Uso de cualquier medicamento recetado en las vidas medias de 28 días o 5 días, lo que sea más largo, antes de la primera administración del medicamento del estudio, que en opinión de un investigador pondría en duda el estado de salud del participante.
13. Cualquier enfermedad clínicamente significativa, incluidas infecciones agudas o crónicas actuales, en los 28 días anteriores a la primera administración del fármaco del estudio.
14. Sujetos que actualmente participan en otro estudio de investigación clínica intervencionista.

15. Sujetos con cualquier anomalía de laboratorio de Grado> 1 (según lo definido por la Escala de clasificación de toxicidad de la División de SIDA [DAIDS] o las pautas de terminología común para eventos adversos [CTCAE]) que el investigador considere clínicamente significativo en la selección. La excepción a este criterio son las citopenias crónicas relacionadas con el síndrome ROSAH, como la neutropenia y la linfopenia.

    NOTA: Se permitirá volver a realizar una vez una nueva prueba de valores anormales de laboratorio o de signos vitales que parezcan excluyentes sin requerir la aprobación previa del Monitor Médico Patrocinador. La nueva prueba debe realizarse en condiciones apropiadas durante una visita no programada en la fase de selección. Se podrán incluir sujetos con un valor de retest que ya no sea excluyente.

16. Signos vitales anormales clínicamente significativos (evaluados en posición semireclinada después de 5 minutos de descanso), confirmados con una nueva prueba después de al menos 5 minutos de descanso adicional. Los hallazgos del examen físico que se consideren clínicamente significativos y que probablemente afecten negativamente la realización y/o interpretación del estudio son excluyentes. La excepción a este criterio son los hallazgos del examen físico relacionados con el síndrome ROSAH.

17. Sujetos que se sometieron a una cirugía mayor (p. ej., que requirió anestesia general) dentro de las 12 semanas anteriores a la selección, o que no se habrán recuperado completamente de la cirugía, o que tendrán una cirugía planificada durante el tiempo que se espera que el sujeto participe en el estudio, o dentro de las 12 semanas posteriores a la última dosis del fármaco del estudio.

    NOTA: Podrán participar sujetos con procedimientos quirúrgicos planificados que se realizarán bajo anestesia local.

18. Cambios recientes (dentro de los 3 meses previos a la evaluación) o agudos en los siguientes valores de laboratorio en sujetos con síndrome de ROSAH:

    • Recuento de plaquetas ≤ 120.000/mm3, o
    • Alanina aminotransferasa (ALT) o aspartato aminotransferasa (AST) > LSN
    • Bilirrubina (total, directa) > LSN o
    • Índice de normalización internacional (INR) > LSN, o
    • Albúmina sérica inferior al límite inferior normal, o
    • Aclaramiento de creatinina estimado < 70 ml/min/1,73 m2 en el cribado, calculado mediante la fórmula de la Colaboración en Epidemiología de la Enfermedad Renal Crónica (CKD-EPI), o
    • Hemoglobina A1c (HbA1c) > 8%. NOTA: Se permitirá volver a realizar una prueba de valores de laboratorio anormales que parezcan excluyentes una vez sin la aprobación previa del monitor médico patrocinador. La nueva prueba debe realizarse en condiciones apropiadas en la fase de selección. Se podrán incluir sujetos con un valor de retest que ya no sea excluyente.

19. Sujetos que se consideran inadecuados para participar en el estudio en opinión del investigador, tales como:

    • Sujetos vulnerables (por ejemplo, personas encarceladas, discapacidad intelectual).
    • El sujeto es un empleado del Patrocinador, el Investigador o el sitio de estudio, con participación directa en el estudio propuesto u otros estudios bajo la dirección de ese Investigador o sitio de estudio, así como los familiares de los empleados o del Investigador.
20. Donación de plasma en los 7 días anteriores a la primera administración del fármaco del estudio y desde el primer día del fármaco del estudio hasta al menos 30 días después de la última dosis del fármaco del estudio.
21. Donación de 1 unidad de sangre desde el primer día del fármaco del estudio hasta al menos 30 días después de la última dosis del fármaco del estudio.

22. No querer o no poder abstenerse de consumir:

    • Alcohol durante 48 horas antes de cada visita del estudio hasta el alta de esa visita del estudio. NOTA: A lo largo del estudio, en caso de duda sobre el consumo de alcohol, se podrá realizar una prueba de alcohol si lo solicita un Investigador.
    • Alimentos o bebidas que contienen productos que contienen xantina (es decir, té, café, bebidas de cola, bebidas energéticas o chocolate) durante 48 horas antes de cada visita del estudio hasta el alta de esa visita del estudio.
    • Cualquier alimento o bebida que contenga quinina (p. ej., tónico, limón amargo, bebidas alcohólicas amargas que contengan quinina) desde 24 horas antes de la primera administración del fármaco del estudio y hasta la última administración del fármaco del estudio.
    • Alimentos que contengan semillas de amapola o formulaciones que contengan codeína durante las 72 horas anteriores a la selección y antes del día -1 (para evitar falsos positivos en la prueba de detección de drogas).
    • Alimentos o bebidas que contengan pomelo, naranjas de Sevilla y/o pomelo durante 14 días antes de la primera administración del fármaco del estudio y durante la totalidad del estudio.