ピルビン酸キナーゼ欠損症に対する遺伝子治療の有効性を評価する第2相臨床試験

包含基準

1. PK-LR 変異が確認されたピルビン酸キナーゼ欠損症 (PKD) の診断

2. 重度の貧血は次のように定義されます。

   • スクリーニング前の 12 か月間に 2 回以上の評価で記録されたヘモグロビン (Hb) レベル <9.5 g/dL、および以下のいずれか。

     1. スクリーニング前の12か月間に少なくとも6回の赤血球（RBC）輸血エピソード、または
     2. スクリーニング前の2年間、毎年少なくとも3回の赤血球（RBC）輸血エピソード。または
   • 輸血に関係なく、ヘモグロビン（Hb）レベルが 8.5 g/dL 未満（過去 2 年間に 2 回以上の評価で記録されている）。または

   • 輸血（過去 2 年間に 2 回以上の評価で記録）および以下のいずれかの存在に関係なく、ヘモグロビン（Hb）レベルが 10.0 g/dL 未満である。

     • 日常生活活動を制限する疲労またはエネルギー関連の症状 (国立がん研究所の有害事象に関する共通用語基準 v 5.0 (NCI CTCAE v5.0 グレード 3))。または
     • 日常生活活動を制限する疲労またはエネルギー関連の症状 (国立がん研究所の有害事象に関する共通用語基準 v 5.0 (NCI CTCAE v5.0 グレード 2)) で、利用可能な医学療法に反応しない。または
     • 黄疸により社会的交流、教育、仕事活動が制限され、利用可能な医学療法に反応しない。
3. 対象年齢：8歳以上55歳以下
4. 脾臓摘出術前の手術
5. 関連する除外基準に詳述されている適切な心臓、肺、腎臓および肝臓の機能
6. 過去 2 年間の正確な輸血歴や血球数の評価を含む詳細な医療記録の入手可能性
7. 患者情報シートを読んで正しく理解し、研究参加に関して同意（または未成年者の場合はインフォームド・コンセント）を提供する意欲と能力があり、フォローアップ訪問を含むすべての研究関連手順に従う意欲と能力がある。
8. 妊娠の可能性のある女性被験者の血清妊娠検査が陰性。

除外基準

1. 他の既知の溶血原因の存在（ピルビン酸キナーゼ欠損症（PKD）に加えて）。 研究前の評価中に G6PD 欠損症を併発している患者は、溶血性貧血が PKD の結果であり、グルコース-6-リン酸デヒドロゲナーゼ (G6PD) 欠損症が偶発的所見であると治験責任医師の意見で判断した場合、適格性を考慮することができる。
2. 過去12か月以内の静脈血栓塞栓性イベント（VTE、肺塞栓症または深部静脈血栓症）または動脈血栓塞栓性イベント（ATE、不安定狭心症、心筋梗塞、脳卒中または一過性虚血発作を含む）。

3. 肝生検における架橋線維症、肝硬変または活動性肝炎の証拠。

   1. 肝臓の T2* 磁気共鳴画像法 (MRI) で肝臓鉄濃度 (LIC) が 15 mg/g 以上の場合、肝生検が必要です。
   2. 肝生検が登録前 6 か月以内に実施されている場合は、再度肝生検を行う必要はありません。
4. 磁気共鳴画像法 (MRI) による心臓 T2* <10 ms、または心エコー図またはマルチゲート収集スキャン (MUGA) による左心室駆出率 (LVEF) <45%。
5. 除外基準 3 および 4 に規定されているパラメータを超える重度の鉄過剰の証拠。治験責任医師の裁量により、除外が正当化されます。
6. 記録されているHIV（ヒト免疫不全ウイルス）感染、活動性ウイルス性肝炎、コントロール不良の高血圧、肺高血圧、不整脈、うっ血性心不全などの重大な病状。または過去 12 か月以内の動脈血栓塞栓性イベント (ATE) (脳卒中または心筋梗塞を含む)。
7. 活動性の血液悪性腫瘍または固形臓器悪性腫瘍。非黒色腫皮膚がんや別の上皮内がんは含まれません。 過去に切除された固形臓器悪性腫瘍または根治的治療を受けた血液悪性腫瘍を有する患者は、過去 3 年間に活動性悪性腫瘍の証拠がなければ適格となる可能性があります。
8. 制御不能な発作障害。
9. アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）またはアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）が正常上限（ULN）の2.5倍を超える肝機能障害。
10. 腎機能障害は、血清クレアチニンが正常上限値（ULN）を超えると定義されます。 ULN を超えるクレアチニンを持つ患者は、糸球体濾過速度 ≥60 mL/min/1.73m2 の文書が保留中である可能性があります。 腎疾患における食事療法の修正方程式 (Stevens 2006) または 24 時間の採尿によって計算されます。

11. 次のいずれかによって定義される肺機能不全:

    1. 過去 2 週間に酸素補給が必要な場合（急性感染症がない場合）、または
    2. -研究手順および治療に耐える能力を損なう可能性がある臨床的に重大な肺疾患。
12. 治療する治験責任医師によって決定された、白血球除去療法に対する医学的またはその他の禁忌。
13. 治験責任医師の意見において、患者が治験参加に不適格である、または参加のリスクが許容範囲を超えていると判断する医学的または精神医学的状態。
14. 機能状態の低下は、16 歳以上の被験者では Karnofsky Index <70、16 歳未満の被験者では Lansky Play-Performance Scale <70 によって証明されます。
15. インフォームドコンセント署名前14日以内に治験薬を用いた別の臨床試験に参加した。 観察研究への参加は許可されています。 非治験環境でミタピバトの投与を受けている患者は、動員開始の少なくとも90日前にミタピバトの投与を中止することが条件となる。
16. 妊婦、またはスクリーニングまたは授乳中の血清妊娠検査で陽性反応が出た女性、または今後24か月以内に妊娠を計画している女性。 研究期間全体にわたって非常に効果的な避妊方法を使用する意思のない女性参加者または男性参加者の女性パートナー。
17. 以前の同種異系または他の造血幹細胞移植。