En fase 2 klinisk studie for å evaluere effekten av genterapi for pyruvatkinase-mangel

Inklusjonskriterier

1. Pyruvat Kinase Deficiency (PKD) diagnose med en bekreftet PK-LR mutasjon

2. Signifikant anemi definert som:

   • Hemoglobin (Hb) nivåer <9,5 g/dL dokumentert under 2 eller flere vurderinger i løpet av de 12 månedene før screening og enten:

     1. minst 6 røde blodlegemer (RBC) transfusjonsepisoder i løpet av 12-månedersperioden før screening eller
     2. minst 3 røde blodlegemer (RBC) transfusjonsepisoder hvert år i 2 år før screening; eller
   • Hemoglobin (Hb) nivåer <8,5 g/dL uavhengig av transfusjoner (dokumentert under 2 eller flere vurderinger i løpet av de siste 2 årene); eller

   • Hemoglobin (Hb) nivåer <10,0 g/dL uavhengig av transfusjoner (dokumentert under 2 eller flere vurderinger i løpet av de foregående 2 årene) og tilstedeværelsen av enten:

     • Tretthet eller energirelaterte symptomer som begrenser dagliglivets aktiviteter (The National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events v 5.0 (NCI CTCAE v5.0 grad 3)); eller
     • Tretthet eller energirelaterte symptomer som begrenser dagliglivets aktiviteter (The National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events v 5.0 (NCI CTCAE v5.0 grad 2)) reagerer ikke på tilgjengelig medisinsk behandling; eller
     • Ikterus begrenser sosiale interaksjoner, utdanning eller arbeidsaktiviteter og reagerer ikke på tilgjengelig medisinsk terapi;
3. Alder på emnet: alder ≥8 år og ≤55 år
4. Tidligere splenektomi
5. Tilstrekkelig hjerte-, lunge-, nyre- og leverfunksjon, som beskrevet i relevante eksklusjonskriterier
6. Tilgjengelighet av detaljerte medisinske journaler, inkludert nøyaktig transfusjonshistorie og blodtellingsvurderinger, for de siste 2 årene
7. Villig og i stand til å lese og korrekt forstå pasientinformasjonsarket og gi samtykke (eller informert samtykke for mindreårige) angående studiedeltakelse, villig og i stand til å overholde alle studierelaterte prosedyrer inkludert oppfølgingsbesøk.
8. Negativ serumgraviditetstest for kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder.

Eksklusjonskriterier

1. Tilstedeværelse av andre kjente årsaker til hemolyse (i tillegg til Pyruvat Kinase Deficiency (PKD)). Pasienter med samtidig G6PD-mangel diagnostisert under pre-studie-evaluering kan vurderes for kvalifisering dersom etterforskeren mener den hemolytiske anemien er et resultat av PKD og glukose-6-fosfatdehydrogenase-mangelen (G6PD) anses som et tilfeldig funn.
2. En venøs tromboembolisk hendelse (VTE; dvs. lungeemboli eller dyp venetrombose) eller arteriotromboembolisk hendelse (ATE; inkludert ustabil angina, hjerteinfarkt, hjerneslag eller forbigående iskemisk angrep) i løpet av de siste 12 månedene.

3. Bevis for brodannende fibrose, skrumplever eller aktiv hepatitt på leverbiopsi.

   1. Leverbiopsi er nødvendig når leverens jernkonsentrasjon (LIC) er ≥15 mg/g på T2* magnetisk resonanstomografi (MRI) av leveren.
   2. Hvis en leverbiopsi er utført mindre enn 6 måneder før innskrivning, trenger den ikke å gjentas.
4. Cardiac T2* <10 ms ved magnetisk resonansavbildning (MRI) eller venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) <45 % ved ekkokardiogram eller multiple gated acquisition scan (MUGA).
5. Ethvert bevis på alvorlig jernoverbelastning utover parameterne fastsatt i eksklusjonskriteriene 3 og 4 som, etter etterforskerens skjønn, garanterer ekskludering.
6. Betydelige medisinske tilstander inkludert dokumentert HIV-infeksjon (humant immunsviktvirus), aktiv viral hepatitt, dårlig kontrollert hypertensjon, pulmonal hypertensjon, hjertearytmi eller kongestiv hjertesvikt; eller arteriotromboemboliske hendelser (ATE) (inkludert hjerneslag eller hjerteinfarkt) innen de 12 foregående månedene.
7. Aktiv hematologisk eller solid organmalignitet, ikke inkludert ikke-melanom hudkreft eller annet karsinom in situ. Pasienter med tidligere resekerte maligniteter i solide organer eller endelig behandlede hematologiske maligniteter kan være kvalifisert dersom det ikke har vært bevis på aktiv malignitet i løpet av de siste 3 årene.
8. Ukontrollert anfallsforstyrrelse.
9. Leverdysfunksjon som definert av alaninaminotransferase (ALT) eller aspartataminotransferase (AST) >2,5× øvre normalgrense (ULN).
10. Nyredysfunksjon definert som serumkreatinin > øvre normalgrense (ULN). Pasienter med kreatinin over ULN kan være kvalifisert i påvente av dokumentasjon på en glomerulær filtrasjonshastighet ≥60 ml/min/1,73m2 som beregnet ved Modification of Diet in Renal Disease-ligning (Stevens 2006), eller 24-timers urinsamling.

11. Lungedysfunksjon som definert av enten:

    1. Behov for ekstra oksygen i løpet av de siste 2 ukene (i fravær av akutt infeksjon) ELLER
    2. Klinisk signifikant lungesykdom som kan svekke evnen til å tolerere studieprosedyrer og behandlinger.
12. Enhver medisinsk eller annen kontraindikasjon for leukaferese som bestemt av den behandlende etterforskeren.
13. Enhver medisinsk eller psykiatrisk tilstand som etter etterforskerens mening gjør pasienten uegnet til prøvedeltakelse eller med høyere risiko enn akseptabel for deltakelse.
14. Dårlig funksjonsstatus påvist av Karnofsky Index <70 hos forsøkspersoner ≥16 år og Lansky Play-Performance Scale <70 hos forsøkspersoner <16 år gamle.
15. Deltakelse i en annen klinisk utprøving med et undersøkelseslegemiddel innen 14 dager før underskrift av informert samtykke. Det er tillatt å delta i observasjonsstudier. Pasienter som mottar mitapivat i ikke-undersøkelsesmiljøer er kvalifisert forutsatt at de avbryter mitapivat minst 90 dager før start av mobilisering.
16. Gravide kvinner eller kvinner med positiv serumgraviditetstest ved screening eller amming eller planlegger å bli gravid i løpet av de neste 24 månedene. Kvinnelige deltakere eller kvinnelige partnere til mannlige deltakere som ikke er villige til å bruke svært effektive prevensjonsmetoder i løpet av hele studieperioden.
17. Tidligere allogen eller annen hematopoietisk stamcelletransplantasjon.