Badanie kliniczne fazy 2 mające na celu ocenę skuteczności terapii genowej w przypadku niedoboru kinazy pirogronianowej

Kryteria przyjęcia

1. Diagnoza niedoboru kinazy pirogronianowej (PKD) z potwierdzoną mutacją PK-LR

2. Znacząca niedokrwistość zdefiniowana jako:

   • Poziom hemoglobiny (Hb) <9,5 g/dl udokumentowany podczas 2 lub więcej ocen w ciągu 12 miesięcy poprzedzających badanie przesiewowe oraz:

     1. co najmniej 6 epizodów transfuzji krwinek czerwonych (RBC) w okresie 12 miesięcy poprzedzających badanie przesiewowe lub
     2. co najmniej 3 transfuzje krwinek czerwonych (RBC) każdego roku przez 2 lata przed badaniem przesiewowym; Lub
   • Poziom hemoglobiny (Hb) <8,5 g/dl niezależnie od transfuzji (udokumentowany podczas 2 lub więcej ocen w ciągu poprzednich 2 lat); Lub

   • Poziom hemoglobiny (Hb) <10,0 g/dl niezależnie od transfuzji (udokumentowany podczas 2 lub więcej ocen w ciągu poprzednich 2 lat) oraz obecność:

     • Zmęczenie lub objawy związane z energią ograniczające codzienne czynności (Wspólne kryteria terminologiczne dotyczące zdarzeń niepożądanych według National Cancer Institute, wersja 5.0 (NCI CTCAE wersja 5.0, stopień 3)); Lub
     • Zmęczenie lub objawy związane z energią ograniczające codzienne czynności (The National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, wersja 5.0 (NCI CTCAE, wersja 5.0, stopień 2)) niereagujące na dostępną terapię medyczną; Lub
     • Żółtaczka ograniczająca interakcje społeczne, edukację lub aktywność zawodową i niereagująca na dostępną terapię medyczną;
3. Wiek pacjenta: wiek ≥8 lat i ≤55 lat
4. Wcześniejsza splenektomia
5. Odpowiednia czynność serca, płuc, nerek i wątroby, jak wyszczególniono w odpowiednich kryteriach wykluczenia
6. Dostępność szczegółowej dokumentacji medycznej, w tym dokładnej historii transfuzji i ocen morfologii krwi, za poprzednie 2 lata
7. Chętny i zdolny do przeczytania i prawidłowego zrozumienia arkusza informacyjnego dla pacjenta oraz do wyrażenia zgody (lub świadomej zgody w przypadku osób niepełnoletnich) na udział w badaniu, chętny i zdolny do przestrzegania wszystkich procedur związanych z badaniem, w tym wizyt kontrolnych.
8. Ujemny test ciążowy w surowicy u kobiet w wieku rozrodczym.

Kryteria wyłączenia

1. Obecność innych znanych przyczyn hemolizy (oprócz niedoboru kinazy pirogronianowej (PKD)). Pacjenci ze współistniejącym niedoborem G6PD zdiagnozowanym podczas oceny przed badaniem mogą zostać zakwalifikowani, jeśli w opinii Badacza niedokrwistość hemolityczna jest wynikiem PKD, a niedobór dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej (G6PD) uznawany jest za przypadkowe odkrycie.
2. Żylne zdarzenie zakrzepowo-zatorowe (VTE, tj. zatorowość płucna lub zakrzepica żył głębokich) lub zdarzenie tętniczo-zatorowe (ATE, w tym niestabilna dławica piersiowa, zawał mięśnia sercowego, udar lub przemijający napad niedokrwienny) w ciągu ostatnich 12 miesięcy.

3. Dowody na zwłóknienie mostkowe, marskość wątroby lub aktywne zapalenie wątroby w biopsji wątroby.

   1. Biopsja wątroby jest wymagana, jeśli stężenie żelaza w wątrobie (LIC) wynosi ≥15 mg/g w badaniu rezonansu magnetycznego (MRI) wątroby T2*.
   2. Jeżeli biopsję wątroby wykonano mniej niż 6 miesięcy przed włączeniem do badania, nie ma potrzeby jej powtarzać.
4. T2* serca <10 ms w badaniu metodą rezonansu magnetycznego (MRI) lub frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) <45% w badaniu echokardiograficznym lub skanie z wieloma bramkami (MUGA).
5. Wszelkie dowody poważnego przeciążenia żelazem wykraczające poza parametry określone w kryteriach wykluczenia 3 i 4, które według uznania badacza uzasadniają wykluczenie.
6. Poważne schorzenia, w tym udokumentowane zakażenie wirusem HIV (ludzki wirus niedoboru odporności), aktywne wirusowe zapalenie wątroby, źle kontrolowane nadciśnienie, nadciśnienie płucne, zaburzenia rytmu serca lub zastoinowa niewydolność serca; lub zdarzenia tętnicze zakrzepowo-zatorowe (ATE) (w tym udar lub zawał mięśnia sercowego) w ciągu ostatnich 12 miesięcy.
7. Aktywny nowotwór układu krwiotwórczego lub narządu miąższowego, z wyłączeniem raka skóry niebędącego czerniakiem lub innego raka in situ. Do badania mogą kwalifikować się pacjenci z wcześniej wyciętymi nowotworami narządów litych lub ostatecznie leczonymi nowotworami układu krwiotwórczego, jeśli w ciągu ostatnich 3 lat nie stwierdzono czynnego nowotworu złośliwego.
8. Niekontrolowane zaburzenie napadowe.
9. Zaburzenia czynności wątroby definiowane na podstawie aminotransferazy alaninowej (ALT) lub aminotransferazy asparaginianowej (AST) > 2,5 x górna granica normy (GGN).
10. Zaburzenia czynności nerek definiowane jako stężenie kreatyniny w surowicy przekraczające górną granicę normy (GGN). Pacjenci ze stężeniem kreatyniny powyżej GGN mogą się kwalifikować do czasu uzyskania dokumentacji dotyczącej współczynnika filtracji kłębuszkowej ≥60 ml/min/1,73 m2 obliczone na podstawie równania Modyfikacja diety w chorobie nerek (Stevens 2006) lub 24-godzinnej zbiórki moczu.

11. Dysfunkcja płuc zdefiniowana przez:

    1. Konieczność dodatkowego tlenu w ciągu ostatnich 2 tygodni (w przypadku braku ostrej infekcji) LUB
    2. Klinicznie istotna choroba płuc, która może upośledzać zdolność do tolerowania procedur badawczych i leczenia.
12. Wszelkie przeciwwskazania medyczne lub inne przeciwwskazania do leukaferezy określone przez badacza prowadzącego.
13. Wszelkie schorzenia lub stany psychiczne, które w opinii Badacza powodują, że pacjent nie nadaje się do udziału w badaniu lub wiąże się z wyższym niż akceptowalny ryzykiem ryzykiem udziału.
14. Zły stan funkcjonalny potwierdzony wskaźnikiem Karnofsky'ego <70 u osób w wieku ≥16 lat i Skalą Występów w Zabawie Lansky'ego <70 u osób w wieku poniżej 16 lat.
15. Udział w kolejnym badaniu klinicznym z lekiem badanym w terminie 14 dni przed podpisaniem świadomej zgody. Dopuszczalny jest udział w badaniach obserwacyjnych. Pacjenci otrzymujący mitapivat w warunkach niezwiązanych z badaniami lekarskimi kwalifikują się pod warunkiem, że zaprzestaną leczenia mitapivatem co najmniej 90 dni przed rozpoczęciem mobilizacji.
16. Kobiety w ciąży lub kobiety z dodatnim wynikiem testu ciążowego w surowicy podczas badań przesiewowych lub karmiące piersią lub planujące zajście w ciążę w ciągu najbliższych 24 miesięcy. Uczestniczki lub partnerki uczestników płci męskiej, które nie chciały stosować wysoce skutecznych metod antykoncepcji przez cały okres badania.
17. Przebyty allogeniczny lub inny przeszczep krwiotwórczych komórek macierzystych.