Un ensayo clínico de fase 2 para evaluar la eficacia de la terapia génica para la deficiencia de piruvato quinasa

Criterios de inclusión

1. Diagnóstico de deficiencia de piruvato quinasa (PKD) con una mutación confirmada de PK-LR

2. Anemia significativa definida como:

   • Niveles de hemoglobina (Hb) <9,5 g/dL documentados durante 2 o más evaluaciones en los 12 meses previos a la evaluación y:

     1. al menos 6 episodios de transfusión de glóbulos rojos (RBC) durante el período de 12 meses antes de la detección o
     2. al menos 3 episodios de transfusión de glóbulos rojos cada año durante 2 años antes de la selección; o
   • Niveles de hemoglobina (Hb) <8,5 g/dL independientemente de las transfusiones (documentados durante 2 o más evaluaciones durante los 2 años anteriores); o

   • Niveles de hemoglobina (Hb) <10,0 g/dL independientemente de las transfusiones (documentadas durante 2 o más evaluaciones durante los 2 años anteriores) y la presencia de:

     • Fatiga o síntomas relacionados con la energía que limitan las actividades de la vida diaria (Criterios de terminología común para eventos adversos del Instituto Nacional del Cáncer v 5.0 (NCI CTCAE v5.0 grado 3)); o
     • Fatiga o síntomas relacionados con la energía que limitan las actividades de la vida diaria (Criterios de terminología común para eventos adversos del Instituto Nacional del Cáncer v 5.0 (NCI CTCAE v5.0 grado 2)) que no responden a la terapia médica disponible; o
     • Ictericia que limita las interacciones sociales, la educación o las actividades laborales y no responde a la terapia médica disponible;
3. Edad del sujeto: edad ≥8 años y ≤55 años
4. Esplenectomía previa
5. Función cardíaca, pulmonar, renal y hepática adecuada, como se detalla en los criterios de exclusión pertinentes.
6. Disponibilidad de registros médicos detallados, incluidos historiales de transfusiones precisos y evaluaciones de recuentos sanguíneos, durante los 2 años anteriores.
7. Dispuesto y capaz de leer y comprender correctamente la hoja de información del paciente y dar consentimiento (o asentimiento informado para menores) con respecto a la participación en el estudio, dispuesto y capaz de cumplir con todos los procedimientos relacionados con el estudio, incluidas las visitas de seguimiento.
8. Prueba de embarazo en suero negativa para mujeres en edad fértil.

Criterio de exclusión

1. Presencia de otras causas conocidas de hemólisis (además de la deficiencia de piruvato quinasa (PKD)). Los pacientes con deficiencia concurrente de G6PD diagnosticada durante la evaluación previa al estudio pueden ser considerados para la elegibilidad si, en opinión del investigador, la anemia hemolítica es el resultado de PKD y la deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD) se considera un hallazgo incidental.
2. Un evento tromboembólico venoso (TEV; es decir, embolia pulmonar o trombosis venosa profunda) o un evento arteriotromboembólico (ATE; que incluye angina inestable, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio) durante los 12 meses anteriores.

3. Evidencia de fibrosis puente, cirrosis o hepatitis activa en la biopsia hepática.

   1. Se requiere una biopsia hepática cuando la concentración de hierro hepático (LIC) es ≥15 mg/g en la resonancia magnética (MRI) del hígado T2*.
   2. Si se realizó una biopsia de hígado menos de 6 meses antes de la inscripción, no es necesario repetirla.
4. T2 cardíaco* <10 ms mediante resonancia magnética (MRI) o fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) <45 % mediante ecocardiograma o exploración de adquisición sincronizada múltiple (MUGA).
5. Cualquier evidencia de sobrecarga grave de hierro más allá de los parámetros estipulados en los criterios de exclusión 3 y 4 que, según el criterio del investigador, justifique la exclusión.
6. Condiciones médicas importantes que incluyen infección documentada por VIH (virus de inmunodeficiencia humana), hepatitis viral activa, hipertensión mal controlada, hipertensión pulmonar, arritmia cardíaca o insuficiencia cardíaca congestiva; o eventos arteriotromboembólicos (ATE) (incluidos accidentes cerebrovasculares o infartos de miocardio) dentro de los 12 meses anteriores.
7. Neoplasias malignas hematológicas o de órganos sólidos activas, sin incluir cáncer de piel no melanoma u otro carcinoma in situ. Los pacientes con neoplasias malignas de órganos sólidos previamente resecadas o neoplasias malignas hematológicas tratadas definitivamente pueden ser elegibles si no ha habido evidencia de malignidad activa durante los 3 años anteriores.
8. Trastorno convulsivo no controlado.
9. Disfunción hepática definida por alanina aminotransferasa (ALT) o aspartato aminotransferasa (AST) >2,5 veces el límite superior normal (LSN).
10. Disfunción renal definida como creatinina sérica> límite superior normal (LSN). Los pacientes con creatinina por encima del LSN pueden ser elegibles en espera de documentación de una tasa de filtración glomerular ≥60 ml/min/1,73 m2. según lo calculado mediante la ecuación de Modificación de la dieta en la enfermedad renal (Stevens 2006), o recolección de orina de 24 horas.

11. Disfunción pulmonar definida por:

    1. Necesidad de oxígeno suplementario durante las 2 semanas anteriores (en ausencia de infección aguda) O
    2. Enfermedad pulmonar clínicamente significativa que puede afectar la capacidad para tolerar los procedimientos y tratamientos del estudio.
12. Cualquier contraindicación médica o de otro tipo para la leucoféresis según lo determine el investigador tratante.
13. Cualquier condición médica o psiquiátrica que, en opinión del investigador, haga que el paciente no sea apto para participar en el ensayo o tenga un riesgo de participación superior al aceptable.
14. Mal estado funcional evidenciado por el índice de Karnofsky <70 en sujetos ≥16 años y la escala de juego-rendimiento de Lansky <70 en sujetos <16 años.
15. Participación en otro ensayo clínico con un medicamento en investigación dentro de los 14 días anteriores a la firma del consentimiento informado. Se permite la participación en estudios observacionales. Los pacientes que reciben mitapivat en entornos que no son de investigación son elegibles siempre que suspendan el mitapivat al menos 90 días antes del inicio de la movilización.
16. Mujeres embarazadas o mujeres con una prueba de embarazo en suero positiva en el examen de detección o que estén amamantando o que planeen quedar embarazadas dentro de los próximos 24 meses. Participantes femeninas o parejas femeninas de participantes masculinos que no estén dispuestas a utilizar métodos anticonceptivos altamente eficaces durante todo el período del estudio.
17. Trasplante previo alogénico u otro trasplante de células madre hematopoyéticas.