Uno studio clinico di fase 2 per valutare l'efficacia della terapia genica per la carenza di piruvato chinasi

Criterio di inclusione

1. Diagnosi di deficit di piruvato chinasi (PKD) con mutazione PK-LR confermata

2. Anemia significativa definita come:

   • Livelli di emoglobina (Hb) <9,5 g/dl documentati durante 2 o più valutazioni nei 12 mesi precedenti lo screening e:

     1. almeno 6 episodi di trasfusione di globuli rossi (RBC) nel periodo di 12 mesi prima dello screening o
     2. almeno 3 episodi di trasfusione di globuli rossi (RBC) ogni anno per 2 anni prima dello screening; O
   • Livelli di emoglobina (Hb) <8,5 g/dL indipendentemente dalle trasfusioni (documentati durante 2 o più valutazioni nei 2 anni precedenti); O

   • Livelli di emoglobina (Hb) <10,0 g/dL indipendentemente dalle trasfusioni (documentati durante 2 o più valutazioni durante i 2 anni precedenti) e dalla presenza di:

     • Sintomi legati all'affaticamento o all'energia che limitano le attività della vita quotidiana (Criteri comuni di terminologia per gli eventi avversi del National Cancer Institute v 5.0 (NCI CTCAE v5.0 grado 3)); O
     • Affaticamento o sintomi correlati all'energia che limitano le attività della vita quotidiana (Criteri comuni di terminologia per gli eventi avversi del National Cancer Institute v 5.0 (NCI CTCAE v5.0 grado 2)) che non rispondono alla terapia medica disponibile; O
     • Ittero che limita le interazioni sociali, l'istruzione o le attività lavorative e non risponde alla terapia medica disponibile;
3. Età del soggetto: età ≥ 8 anni e ≤ 55 anni
4. Precedente splenectomia
5. Funzionalità cardiaca, polmonare, renale ed epatica adeguata, come dettagliato nei relativi criteri di esclusione
6. Disponibilità di cartelle cliniche dettagliate, inclusa un'accurata cronologia delle trasfusioni e valutazioni dell'emocromo, per i 2 anni precedenti
7. Disponibile e in grado di leggere e comprendere correttamente la scheda informativa del paziente e fornire il consenso (o consenso informato per i minori) in merito alla partecipazione allo studio, disponibile e in grado di rispettare tutte le procedure relative allo studio, comprese le visite di follow-up.
8. Test di gravidanza su siero negativo per soggetti di sesso femminile in età fertile.

Criteri di esclusione

1. Presenza di altre cause note di emolisi (oltre al deficit di piruvato chinasi (PKD)). I pazienti con concomitante deficit di G6PD diagnosticato durante la valutazione pre-studio possono essere considerati eleggibili se, a giudizio dello sperimentatore, l'anemia emolitica è il risultato della PKD e il deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi (G6PD) è considerato un risultato incidentale.
2. Un evento tromboembolico venoso (TEV; ovvero embolia polmonare o trombosi venosa profonda) o un evento arteriotromboembolico (TEA; inclusa angina instabile, infarto miocardico, ictus o attacco ischemico transitorio) durante i 12 mesi precedenti.

3. Evidenza di fibrosi a ponte, cirrosi o epatite attiva alla biopsia epatica.

   1. La biopsia epatica è necessaria quando la concentrazione di ferro epatico (LIC) è ≥ 15 mg/g alla risonanza magnetica (MRI) T2* del fegato.
   2. Se è stata eseguita una biopsia epatica meno di 6 mesi prima dell'arruolamento, non è necessario ripeterla.
4. T2* cardiaco <10 ms mediante risonanza magnetica (MRI) o frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) <45% mediante ecocardiogramma o scansione con acquisizione a gate multipli (MUGA).
5. Qualsiasi evidenza di grave sovraccarico di ferro oltre i parametri stabiliti nei criteri di esclusione 3 e 4 che, a discrezione dello sperimentatore, giustifica l'esclusione.
6. Condizioni mediche significative tra cui infezione documentata da HIV (virus dell'immunodeficienza umana), epatite virale attiva, ipertensione scarsamente controllata, ipertensione polmonare, aritmia cardiaca o insufficienza cardiaca congestizia; o eventi arteriotromboembolici (TEA) (inclusi ictus o infarto miocardico) nei 12 mesi precedenti.
7. Tumori maligni ematologici o di organi solidi attivi, escluso il cancro della pelle non melanoma o un altro carcinoma in situ. I pazienti con tumori maligni di organi solidi precedentemente resecati o tumori ematologici trattati in modo definitivo possono essere idonei se non vi è stata evidenza di tumore maligno attivo durante i 3 anni precedenti.
8. Disturbo convulsivo incontrollato.
9. Disfunzione epatica definita da alanina aminotransferasi (ALT) o aspartato aminotransferasi (AST) >2,5 volte il limite superiore normale (ULN).
10. Disfunzione renale definita come creatinina sierica > limite superiore normale (ULN). I pazienti con creatinina superiore all'ULN possono essere idonei in attesa della documentazione di una velocità di filtrazione glomerulare ≥ 60 ml/min/1,73 m2 come calcolato mediante l'equazione Modification of Diet in Renal Disease (Stevens 2006) o raccolta delle urine nelle 24 ore.

11. Disfunzione polmonare come definita da:

    1. Necessità di ossigeno supplementare durante le 2 settimane precedenti (in assenza di infezione acuta) OPPURE
    2. Malattia polmonare clinicamente significativa che può compromettere la capacità di tollerare le procedure e i trattamenti dello studio.
12. Qualsiasi controindicazione medica o di altro tipo per la leucaferesi determinata dallo sperimentatore curante.
13. Qualsiasi condizione medica o psichiatrica che, a giudizio dello sperimentatore, rende il paziente non idoneo alla partecipazione allo studio o presenta un rischio di partecipazione superiore a quello accettabile.
14. Scarso stato funzionale evidenziato dall'indice Karnofsky <70 nei soggetti di età ≥16 anni e dalla scala Lansky Play-Performance <70 nei soggetti di età <16 anni.
15. Partecipazione ad un altro studio clinico con un farmaco sperimentale entro 14 giorni prima della firma del consenso informato. È consentita la partecipazione a studi osservazionali. I pazienti che ricevono mitapivat in contesti non sperimentali sono idonei a condizione che interrompano mitapivat almeno 90 giorni prima dell'inizio della mobilizzazione.
16. Donne incinte o donne con test di gravidanza su siero positivo allo screening o che allattano o che pianificano una gravidanza entro i successivi 24 mesi. Partecipanti di sesso femminile o partner di partecipanti di sesso maschile non disposti a utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci durante l'intero periodo di studio.
17. Precedente trapianto allogenico o di altro tipo di cellule staminali emopoietiche.