Eine klinische Phase-2-Studie zur Bewertung der Wirksamkeit der Gentherapie bei Pyruvatkinase-Mangel

Einschlusskriterien

1. Diagnose Pyruvatkinase-Mangel (PKD) mit bestätigter PK-LR-Mutation

2. Signifikante Anämie, definiert als:

   • Hämoglobin (Hb)-Werte < 9,5 g/dl, dokumentiert bei 2 oder mehr Untersuchungen in den 12 Monaten vor dem Screening und entweder:

     1. mindestens 6 Transfusionsepisoden roter Blutkörperchen (RBC) im Zeitraum von 12 Monaten vor dem Screening oder
     2. mindestens 3 Transfusionsepisoden roter Blutkörperchen (RBC) jedes Jahr für 2 Jahre vor dem Screening; oder
   • Hämoglobin (Hb)-Werte <8,5 g/dl, unabhängig von Transfusionen (dokumentiert bei 2 oder mehr Untersuchungen in den letzten 2 Jahren); oder

   • Hämoglobin (Hb)-Werte < 10,0 g/dl, unabhängig von Transfusionen (dokumentiert durch 2 oder mehr Untersuchungen in den letzten 2 Jahren) und das Vorhandensein von:

     • Müdigkeit oder energiebedingte Symptome, die die Aktivitäten des täglichen Lebens einschränken (The National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events v 5.0 (NCI CTCAE v5.0 grade 3)); oder
     • Müdigkeit oder energiebedingte Symptome, die die Aktivitäten des täglichen Lebens einschränken (The National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events v 5.0 (NCI CTCAE v5.0 grade 2)), die nicht auf verfügbare medizinische Therapie ansprechen; oder
     • Ikterus, der soziale Interaktionen, Bildungs- oder Arbeitsaktivitäten einschränkt und nicht auf verfügbare medizinische Therapie anspricht;
3. Alter des Probanden: Alter ≥8 Jahre und ≤55 Jahre
4. Vorherige Splenektomie
5. Angemessene Herz-, Lungen-, Nieren- und Leberfunktion, wie in den relevanten Ausschlusskriterien beschrieben
6. Verfügbarkeit detaillierter Krankenakten, einschließlich genauer Transfusionsgeschichte und Blutbildbeurteilungen, für die letzten 2 Jahre
7. Bereit und in der Lage, das Patienteninformationsblatt zu lesen und richtig zu verstehen und eine Einwilligung (oder Einverständniserklärung bei Minderjährigen) zur Studienteilnahme zu erteilen, bereit und in der Lage, alle studienbezogenen Verfahren einschließlich Nachuntersuchungen einzuhalten.
8. Negativer Serumschwangerschaftstest für weibliche Probanden im gebärfähigen Alter.

Ausschlusskriterien

1. Vorliegen anderer bekannter Ursachen für Hämolyse (zusätzlich zum Pyruvatkinase-Mangel (PKD)). Patienten mit gleichzeitigem G6PD-Mangel, der während der Untersuchung vor der Studie diagnostiziert wurde, können für die Eignung in Betracht gezogen werden, wenn nach Ansicht des Prüfarztes die hämolytische Anämie das Ergebnis einer PKD ist und der Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase (G6PD)-Mangel als Zufallsbefund gilt.
2. Ein venöses thromboembolisches Ereignis (VTE; d. h. Lungenembolie oder tiefe Venenthrombose) oder arteriothromboembolisches Ereignis (ATE; einschließlich instabiler Angina pectoris, Myokardinfarkt, Schlaganfall oder transitorischer ischämischer Attacke) während der letzten 12 Monate.

3. Hinweise auf Brückenfibrose, Leberzirrhose oder aktive Hepatitis in der Leberbiopsie.

   1. Eine Leberbiopsie ist erforderlich, wenn die Lebereisenkonzentration (LIC) in der T2*-Magnetresonanztomographie (MRT) der Leber ≥ 15 mg/g beträgt.
   2. Wenn eine Leberbiopsie weniger als 6 Monate vor der Einschreibung durchgeführt wurde, muss sie nicht wiederholt werden.
4. Herz-T2* <10 ms durch Magnetresonanztomographie (MRT) oder linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) <45 % durch Echokardiogramm oder Multiple Gated Acquisition Scan (MUGA).
5. Jeglicher Hinweis auf eine schwere Eisenüberladung, die über die in den Ausschlusskriterien 3 und 4 festgelegten Parameter hinausgeht und nach Ermessen des Prüfarztes einen Ausschluss rechtfertigt.
6. Erhebliche Erkrankungen, einschließlich dokumentierter HIV-Infektion (humanes Immundefizienzvirus), aktive Virushepatitis, schlecht kontrollierter Bluthochdruck, pulmonale Hypertonie, Herzrhythmusstörungen oder Herzinsuffizienz; oder arteriothromboembolische Ereignisse (ATEs) (einschließlich Schlaganfall oder Myokardinfarkt) innerhalb der 12 vorangegangenen Monate.
7. Aktive hämatologische oder solide Organmalignität, ausgenommen nicht-melanozytärer Hautkrebs oder ein anderes Carcinoma in situ. Patienten mit zuvor resezierten bösartigen Erkrankungen solider Organe oder definitiv behandelten bösartigen hämatologischen Erkrankungen können förderfähig sein, wenn in den letzten drei Jahren keine Hinweise auf eine aktive bösartige Erkrankung vorlagen.
8. Unkontrollierte Anfallsleiden.
9. Leberfunktionsstörung gemäß Alanin-Aminotransferase (ALT) oder Aspartat-Aminotransferase (AST) > 2,5-facher Obergrenze des Normalwerts (ULN).
10. Nierenfunktionsstörung, definiert als Serumkreatinin > obere Normgrenze (ULN). Patienten mit einem Kreatininwert über dem ULN können berechtigt sein, bis eine glomeruläre Filtrationsrate von ≥ 60 ml/min/1,73 m2 dokumentiert ist berechnet durch die Gleichung „Änderung der Ernährung bei Nierenerkrankungen“ (Stevens 2006) oder durch 24-Stunden-Urinsammlung.

11. Lungenfunktionsstörung im Sinne von:

    1. Bedarf an zusätzlichem Sauerstoff während der letzten 2 Wochen (ohne akute Infektion) ODER
    2. Klinisch signifikante Lungenerkrankung, die die Verträglichkeit von Studienverfahren und -behandlungen beeinträchtigen kann.
12. Jegliche medizinische oder sonstige Kontraindikation für die Leukapherese, wie vom behandelnden Prüfer festgelegt.
13. Jeder medizinische oder psychiatrische Zustand, der nach Ansicht des Prüfers dazu führt, dass der Patient für die Teilnahme an der Studie ungeeignet ist oder ein höheres als akzeptables Risiko für die Teilnahme besteht.
14. Schlechter Funktionsstatus, nachgewiesen durch den Karnofsky-Index <70 bei Probanden ≥16 Jahre und die Lansky-Spielleistungsskala <70 bei Probanden <16 Jahre.
15. Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit einem Prüfpräparat innerhalb von 14 Tagen vor der Unterzeichnung der Einverständniserklärung. Die Teilnahme an Beobachtungsstudien ist erlaubt. Patienten, die Mitapivat in einem nicht prüfrelevanten Umfeld erhalten, sind berechtigt, sofern sie Mitapivat mindestens 90 Tage vor Beginn der Mobilisierung absetzen.
16. Schwangere Frauen oder Frauen mit einem positiven Serumschwangerschaftstest beim Screening oder beim Stillen oder die planen, innerhalb der nächsten 24 Monate schwanger zu werden. Weibliche Teilnehmer bzw. Partnerinnen männlicher Teilnehmer, die nicht bereit sind, während des gesamten Studienzeitraums hochwirksame Verhütungsmethoden anzuwenden.
17. Vorherige allogene oder andere hämatopoetische Stammzelltransplantation.