Um ensaio clínico de fase 2 para avaliar a eficácia da terapia gênica para deficiência de piruvato quinase

Critério de inclusão

1. Diagnóstico de deficiência de piruvato quinase (PKD) com mutação PK-LR confirmada

2. Anemia significativa definida como:

   • Níveis de hemoglobina (Hb) <9,5 g/dL documentados durante 2 ou mais avaliações nos 12 meses anteriores à triagem e:

     1. pelo menos 6 episódios de transfusão de glóbulos vermelhos (RBC) durante o período de 12 meses antes da triagem ou
     2. pelo menos 3 episódios de transfusão de glóbulos vermelhos (RBC) por ano durante 2 anos antes da triagem; ou
   • Níveis de hemoglobina (Hb) <8,5 g/dL, independentemente de transfusões (documentados durante 2 ou mais avaliações durante os 2 anos anteriores); ou

   • Níveis de hemoglobina (Hb) <10,0 g/dL, independentemente de transfusões (documentadas durante 2 ou mais avaliações durante os 2 anos anteriores) e a presença de:

     • Fadiga ou sintomas relacionados à energia que limitam as atividades da vida diária (Critérios de Terminologia Comum para Eventos Adversos do National Cancer Institute v 5.0 (NCI CTCAE v5.0 grau 3)); ou
     • Fadiga ou sintomas relacionados à energia que limitam as atividades da vida diária (Critérios de Terminologia Comum para Eventos Adversos do National Cancer Institute v 5.0 (NCI CTCAE v5.0 grau 2)) não respondem à terapia médica disponível; ou
     • Icterícia que limita as interações sociais, atividades educacionais ou de trabalho e não responde à terapia médica disponível;
3. Idade do sujeito: idade ≥8 anos e ≤55 anos
4. Esplenectomia prévia
5. Função cardíaca, pulmonar, renal e hepática adequada, conforme detalhado nos critérios de exclusão relevantes
6. Disponibilidade de registros médicos detalhados, incluindo histórico preciso de transfusões e avaliações de hemograma, dos últimos 2 anos
7. Disposto e capaz de ler e compreender corretamente a ficha de informações do paciente e fornecer consentimento (ou consentimento informado para menores) em relação à participação no estudo, disposto e capaz de cumprir todos os procedimentos relacionados ao estudo, incluindo visitas de acompanhamento.
8. Teste de gravidez sérico negativo para mulheres com potencial para engravidar.

Critério de exclusão

1. Presença de outras causas conhecidas de hemólise (além da Deficiência de Piruvato Quinase (PKD)). Pacientes com deficiência concomitante de G6PD diagnosticada durante a avaliação pré-estudo podem ser considerados para elegibilidade se, na opinião do investigador, a anemia hemolítica for o resultado de PKD e a deficiência de glicose-6-fosfato desidrogenase (G6PD) for considerada um achado incidental.
2. Um evento tromboembólico venoso (TEV; ou seja, embolia pulmonar ou trombose venosa profunda) ou evento arteriotromboembólico (ATE; incluindo angina instável, infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório) durante os 12 meses anteriores.

3. Evidência de fibrose em ponte, cirrose ou hepatite ativa na biópsia hepática.

   1. A biópsia hepática é necessária quando a concentração de ferro hepático (LIC) é ≥15 mg/g na ressonância magnética (RM) T2* do fígado.
   2. Se uma biópsia hepática tiver sido realizada menos de 6 meses antes da inscrição, ela não precisa ser repetida.
4. T2 cardíaco* <10 ms por ressonância magnética (MRI) ou fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) <45% por ecocardiograma ou varredura de aquisição múltipla (MUGA).
5. Qualquer evidência de sobrecarga grave de ferro além dos parâmetros estipulados nos critérios de exclusão 3 e 4 que, a critério do investigador, justifique a exclusão.
6. Condições médicas significativas, incluindo infecção documentada por HIV (vírus da imunodeficiência humana), hepatite viral ativa, hipertensão mal controlada, hipertensão pulmonar, arritmia cardíaca ou insuficiência cardíaca congestiva; ou eventos arteriotromboembólicos (ATEs) (incluindo acidente vascular cerebral ou infarto do miocárdio) nos 12 meses anteriores.
7. Malignidade hematológica ou de órgão sólido ativa, não incluindo câncer de pele não melanoma ou outro carcinoma in situ. Pacientes com malignidades de órgãos sólidos previamente ressecadas ou malignidades hematológicas tratadas definitivamente podem ser elegíveis se não houver evidência de malignidade ativa durante os 3 anos anteriores.
8. Transtorno convulsivo não controlado.
9. Disfunção hepática definida por Alanina aminotransferase (ALT) ou aspartato aminotransferase (AST) >2,5× o limite superior normal (ULN).
10. Disfunção renal definida como creatinina sérica > limite superior normal (LSN). Pacientes com creatinina acima do LSN podem ser elegíveis, dependendo da documentação de uma taxa de filtração glomerular ≥60 mL/min/1,73m2 conforme calculado pela equação de modificação da dieta na doença renal (Stevens 2006) ou coleta de urina de 24 horas.

11. Disfunção pulmonar definida por:

    1. Necessidade de oxigênio suplementar durante as 2 semanas anteriores (na ausência de infecção aguda) OU
    2. Doença pulmonar clinicamente significativa que pode prejudicar a capacidade de tolerar os procedimentos e tratamentos do estudo.
12. Qualquer contra-indicação médica ou outra para leucaferese, conforme determinado pelo investigador responsável pelo tratamento.
13. Qualquer condição médica ou psiquiátrica que, na opinião do Investigador, torne o paciente impróprio para participação no estudo ou com risco de participação superior ao aceitável.
14. Mau estado funcional evidenciado pelo Índice de Karnofsky <70 em indivíduos ≥16 anos e Escala Lansky Play-Performance <70 em indivíduos <16 anos.
15. Participação em outro ensaio clínico com medicamento experimental no prazo de 14 dias antes da assinatura do consentimento informado. A participação em estudos observacionais é permitida. Os pacientes que estão recebendo mitapivat em ambientes não investigacionais são elegíveis, desde que interrompam o mitapivat pelo menos 90 dias antes do início da mobilização.
16. Mulheres grávidas ou mulheres com teste sérico de gravidez positivo no rastreio ou amamentação ou que planeiam engravidar nos próximos 24 meses. Participantes do sexo feminino ou parceiras de participantes do sexo masculino que não desejam usar métodos anticoncepcionais altamente eficazes durante todo o período do estudo.
17. Transplante prévio de células-tronco hematopoiéticas ou alogênicas.