Fáze 2 klinické studie k vyhodnocení účinnosti genové terapie pro deficit pyruvátkinázy

Kritéria pro zařazení

1. Diagnóza nedostatku pyruvátkinázy (PKD) s potvrzenou mutací PK-LR

2. Významná anémie definovaná jako:

   • Hladiny hemoglobinu (Hb) <9,5 g/dl zdokumentované během 2 nebo více hodnocení během 12 měsíců před screeningem a buď:

     1. alespoň 6 epizod transfuze červených krvinek (RBC) během 12 měsíců před screeningem nebo
     2. alespoň 3 epizody transfuze červených krvinek (RBC) každý rok po dobu 2 let před screeningem; nebo
   • Hladiny hemoglobinu (Hb) < 8,5 g/dl bez ohledu na transfuze (doloženo během 2 nebo více vyšetření během předchozích 2 let); nebo

   • Hladiny hemoglobinu (Hb) <10,0 g/dl bez ohledu na transfuze (zdokumentované během 2 nebo více vyšetření během předchozích 2 let) a přítomnost buď:

     • Únava nebo symptomy související s energií omezující aktivity každodenního života (Common Terminology Criteria for Adverse Events v 5.0 National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events v 5.0 (NCI CTCAE v5.0 grade 3)); nebo
     • Únava nebo symptomy související s energií omezující aktivity každodenního života (Common Terminology Criteria for Adverse Events v National Cancer Institute v 5.0 (NCI CTCAE v5.0 stupeň 2)) nereagující na dostupnou lékařskou terapii; nebo
     • Ikterus omezující sociální interakce, vzdělávání nebo pracovní aktivity a nereagující na dostupnou lékařskou terapii;
3. Věk subjektu: věk ≥8 let a ≤55 let
4. Předchozí splenektomie
5. Adekvátní funkce srdce, plic, ledvin a jater, jak je podrobně uvedeno v příslušných vylučovacích kritériích
6. Dostupnost podrobných lékařských záznamů, včetně přesné transfuzní anamnézy a vyhodnocení krevního obrazu, za předchozí 2 roky
7. Ochota a schopnost číst a správně porozumět informačnímu listu pacienta a poskytnout souhlas (nebo informovaný souhlas pro nezletilé) týkající se účasti ve studii, ochota a schopnost dodržovat všechny postupy související se studií, včetně následných návštěv.
8. Těhotenský test s negativním sérem pro ženy ve fertilním věku.

Kritéria vyloučení

1. Přítomnost dalších známých příčin hemolýzy (kromě deficitu pyruvátkinázy (PKD)). Pacienti se souběžným deficitem G6PD diagnostikovaným během hodnocení před zahájením studie mohou být zváženi pro zařazení do studie, pokud je podle názoru zkoušejícího hemolytická anémie výsledkem PKD a deficit glukóza-6-fosfátdehydrogenázy (G6PD) je považován za náhodný nález.
2. Venózní tromboembolická příhoda (VTE; tj. plicní embolie nebo hluboká žilní trombóza) nebo arteriotromboembolická příhoda (ATE; včetně nestabilní anginy pectoris, infarktu myokardu, mrtvice nebo tranzitorní ischemické ataky) během předchozích 12 měsíců.

3. Důkaz přemosťující fibrózy, cirhózy nebo aktivní hepatitidy na jaterní biopsii.

   1. Jaterní biopsie je nutná, když je koncentrace železa v játrech (LIC) ≥15 mg/g na T2* zobrazování jater magnetickou rezonancí (MRI).
   2. Pokud byla jaterní biopsie provedena méně než 6 měsíců před zařazením do studie, není nutné ji opakovat.
4. Srdeční T2* <10 ms zobrazením magnetickou rezonancí (MRI) nebo ejekční frakcí levé komory (LVEF) < 45 % podle echokardiogramu nebo skenu s vícenásobnou akvizicí (MUGA).
5. Jakýkoli důkaz vážného přetížení železem nad parametry stanovené ve vylučovacích kritériích 3 a 4, které podle uvážení zkoušejícího vyžadují vyloučení.
6. Závažné zdravotní stavy včetně zdokumentované infekce HIV (virus lidské imunodeficience), aktivní virové hepatitidy, špatně kontrolované hypertenze, plicní hypertenze, srdeční arytmie nebo městnavého srdečního selhání; nebo arteriotromboembolické příhody (ATE) (včetně cévní mozkové příhody nebo infarktu myokardu) během 12 předchozích měsíců.
7. Aktivní hematologická nebo solidní orgánová malignita, kromě nemelanomové rakoviny kůže nebo jiného karcinomu in situ. Pacienti s dříve resekovanými malignitami solidních orgánů nebo definitivně léčenými hematologickými malignitami mohou být vhodní, pokud se během předchozích 3 let neprokázala aktivní malignita.
8. Nekontrolovaná záchvatová porucha.
9. Jaterní dysfunkce definovaná alaninaminotransferázou (ALT) nebo aspartátaminotransferázou (AST) > 2,5× horní limit normální (ULN).
10. Renální dysfunkce definovaná jako sérový kreatinin > horní limit normální (ULN). Pacienti s kreatininem nad ULN mohou být způsobilí, dokud nebude dokumentována rychlost glomerulární filtrace ≥60 ml/min/1,73 m2 podle výpočtu podle rovnice Modification of Diet in Renal Disease (Stevens 2006), nebo 24hodinového sběru moči.

11. Plicní dysfunkce definovaná buď:

    1. Potřeba doplňkového kyslíku během předchozích 2 týdnů (při absenci akutní infekce) NEBO
    2. Klinicky významné plicní onemocnění, které může zhoršit schopnost tolerovat studijní postupy a léčbu.
12. Jakákoli lékařská nebo jiná kontraindikace pro leukaferézu, kterou určí ošetřující zkoušející.
13. Jakýkoli zdravotní nebo psychiatrický stav, který podle názoru zkoušejícího činí pacienta nezpůsobilým pro účast ve studii nebo s vyšším než přijatelným rizikem účasti.
14. Špatný funkční stav doložený Karnofského indexem <70 u subjektů ≥16 let a Lansky Play-Performance Scale <70 u subjektů <16 let.
15. Účast na jiném klinickém hodnocení s hodnoceným lékem do 14 dnů před podpisem informovaného souhlasu. Účast na observačních studiích je povolena. Pacienti, kteří dostávají mitapivat v nevyšetřovacích podmínkách, jsou způsobilí za předpokladu, že přeruší mitapivat alespoň 90 dní před začátkem mobilizace.
16. Těhotné ženy nebo ženy s pozitivním těhotenským testem v séru při screeningu nebo kojení nebo ženy, které plánují otěhotnět během následujících 24 měsíců. Účastnice nebo partnerky mužských účastníků, které nebyly ochotny používat vysoce účinné antikoncepční metody během celého období studie.
17. Předchozí alogenní nebo jiná transplantace hematopoetických kmenových buněk.