Vaiheen 2 kliininen tutkimus geeniterapian tehokkuuden arvioimiseksi pyruvaattikinaasin puutteessa

Sisällyttämiskriteerit

1. Pyruvaattikinaasipuutos (PKD) -diagnoosi vahvistetulla PK-LR-mutaatiolla

2. Merkittävä anemia määritellään seuraavasti:

   • Hemoglobiinitasot (Hb) <9,5 g/dl, jotka on dokumentoitu kahdessa tai useammassa arvioinnissa seulontaa edeltäneiden 12 kuukauden aikana ja joko:

     1. vähintään 6 punasolujen (RBC) siirtojaksoa 12 kuukauden aikana ennen seulontaa tai
     2. vähintään 3 punasolujen (RBC) siirtojaksoa vuodessa 2 vuoden ajan ennen seulontaa; tai
   • Hemoglobiini (Hb) -tasot <8,5 g/dl verensiirroista riippumatta (dokumentoitu kahdessa tai useammassa arvioinnissa kahden edellisen vuoden aikana); tai

   • Hemoglobiini (Hb) -tasot <10,0 g/dl riippumatta verensiirroista (dokumentoitu kahdessa tai useammassa arvioinnissa kahden edellisen vuoden aikana) ja jommankumman seuraavista:

     • Väsymys tai energiaan liittyvät oireet, jotka rajoittavat päivittäistä elämää (The National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events v 5.0 (NCI CTCAE v5.0 grade 3)); tai
     • Väsymys tai energiaan liittyvät oireet, jotka rajoittavat päivittäistä elämää (The National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events v 5.0 (NCI CTCAE v5.0 grade 2)), jotka eivät reagoi saatavilla olevaan lääkehoitoon; tai
     • Icterus rajoittaa sosiaalista vuorovaikutusta, koulutusta tai työtoimintaa eikä reagoi saatavilla olevaan lääkehoitoon;
3. Kohteen ikä: ikä ≥8 vuotta ja ≤55 vuotta
4. Aikaisempi pernan poisto
5. Riittävä sydämen, keuhkojen, munuaisten ja maksan toiminta asiaankuuluvien poissulkemiskriteerien mukaisesti
6. Tarkat potilastiedot, mukaan lukien tarkat verensiirtohistoriat ja verenkuvan arvioinnit, saatavilla kahdelta edeltävältä vuodelta
7. Hän haluaa ja kykenee lukemaan ja ymmärtämään oikein potilastietolomakkeen ja antamaan suostumuksen (tai alaikäisten tietoon perustuvan suostumuksen) tutkimukseen osallistumisesta, halukas ja kykenevä noudattamaan kaikkia tutkimukseen liittyviä menettelytapoja, mukaan lukien seurantakäynnit.
8. Negatiivinen seerumin raskaustesti hedelmällisessä iässä oleville naisille.

Poissulkemiskriteerit

1. Muiden tunnettujen hemolyysin syiden esiintyminen (pyruvaattikinaasipuutoksen (PKD) lisäksi). Potilaat, joilla on samanaikainen G6PD-puutos, joka on diagnosoitu esitutkimuksen aikana, voidaan harkita kelpoisuusvaatimuksia, jos tutkijan mielestä hemolyyttinen anemia on seurausta PKD:stä ja glukoosi-6-fosfaattidehydrogenaasin (G6PD) puutos katsotaan satunnaiseksi löydökseksi.
2. Laskimotromboembolinen tapahtuma (VTE; ts. keuhkoembolia tai syvä laskimotromboosi) tai arteriotromboembolinen tapahtuma (ATE; mukaan lukien epästabiili angina pectoris, sydäninfarkti, aivohalvaus tai ohimenevä iskeeminen kohtaus) edellisten 12 kuukauden aikana.

3. Todisteet siltafibroosista, kirroosista tai aktiivisesta hepatiitista maksabiopsiassa.

   1. Maksabiopsia tarvitaan, kun maksan rautapitoisuus (LIC) on ≥15 mg/g maksan T2*-magneettikuvauksessa (MRI).
   2. Jos maksabiopsia on tehty alle 6 kuukautta ennen ilmoittautumista, sitä ei tarvitse toistaa.
4. Sydämen T2* <10 ms magneettikuvauksella (MRI) tai vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) <45 % kaikukardiogrammilla tai moniporttikuvauksella (MUGA).
5. Kaikki todisteet vakavasta raudan ylikuormituksesta, jotka ylittävät poissulkemiskriteereissä 3 ja 4 määritellyt parametrit, jotka tutkijan harkinnan mukaan oikeuttavat poissulkemisen.
6. Merkittävät sairaudet, mukaan lukien dokumentoitu HIV-infektio (ihmisen immuunikatovirus), aktiivinen virushepatiitti, huonosti hallinnassa oleva verenpainetauti, keuhkoverenpainetauti, sydämen rytmihäiriö tai kongestiivinen sydämen vajaatoiminta; tai arteriotromboemboliset tapahtumat (ATE) (mukaan lukien aivohalvaus tai sydäninfarkti) 12 edellisen kuukauden aikana.
7. Aktiivinen hematologinen tai kiinteän elimen maligniteetti, ei sisällä ei-melanooma-ihosyöpää tai muuta karsinoomaa in situ. Potilaat, joilla on aiemmin leikattu kiinteän elimen pahanlaatuisia kasvaimia tai lopullisesti hoidettuja hematologisia pahanlaatuisia kasvaimia, voivat olla kelvollisia, jos aktiivisesta pahanlaatuisuudesta ei ole todettu viimeisen kolmen vuoden aikana.
8. Hallitsematon kohtaushäiriö.
9. Maksan toimintahäiriö alaniiniaminotransferaasin (ALT) tai aspartaattiaminotransferaasin (AST) mukaan > 2,5 kertaa normaalin yläraja (ULN).
10. Munuaisten toimintahäiriö määritellään seerumin kreatiniiniarvoksi > normaalin yläraja (ULN). Potilaat, joiden kreatiniini on yli ULN, voivat olla kelvollisia odotettaessa dokumentaatiota glomerulussuodatusnopeudesta ≥ 60 ml/min/1,73 m2 kuten on laskettu ruokavalion modifikaatiolla munuaistaudin yhtälöllä (Stevens 2006) tai 24 tunnin virtsankeräyksellä.

11. Keuhkojen toimintahäiriö, joka määritellään jommallakummalla:

    1. Lisähapen tarve edellisten 2 viikon aikana (ei akuuttia infektiota) TAI
    2. Kliinisesti merkittävä keuhkosairaus, joka voi heikentää kykyä sietää tutkimustoimenpiteitä ja hoitoja.
12. Kaikki leukafereesin lääketieteelliset tai muut vasta-aiheet hoitavan tutkijan määrittämänä.
13. Mikä tahansa lääketieteellinen tai psyykkinen sairaus, joka tutkijan mielestä tekee potilaan kelpaamattomaksi osallistumaan tutkimukseen tai johon osallistumisen riski on suurempi kuin hyväksyttävä.
14. Huono toimintatila, josta käy ilmi Karnofsky-indeksi <70 ≥16-vuotiailla ja Lansky Play-Performance Scale <70 <16-vuotiailla.
15. Osallistuminen toiseen kliiniseen tutkimukseen tutkimuslääkkeellä 14 päivän sisällä ennen tietoisen suostumuksen allekirjoittamista. Havaintotutkimuksiin osallistuminen on sallittua. Potilaat, jotka saavat mitapivatia muissa kuin tutkimuksissa, ovat kelpoisia edellyttäen, että he lopettavat mitapivatin käytön vähintään 90 päivää ennen mobilisaation alkamista.
16. Raskaana olevat naiset tai naiset, joiden seerumin raskaustesti on positiivinen seulonnan tai imetyksen aikana tai jotka suunnittelevat raskautta seuraavan 24 kuukauden aikana. Naispuoliset osallistujat tai miespuolisten osallistujien naiskumppanit, jotka eivät ole halukkaita käyttämään erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä koko tutkimusjakson aikana.
17. Aiempi allogeeninen tai muu hematopoieettinen kantasolusiirto.