Et fase 2 klinisk forsøg for at evaluere effektiviteten af ​​genterapi for pyruvatkinase-mangel

Inklusionskriterier

1. Pyruvat Kinase Deficiency (PKD) diagnose med en bekræftet PK-LR mutation

2. Signifikant anæmi defineret som:

   • Hæmoglobin (Hb) niveauer <9,5 g/dL dokumenteret under 2 eller flere vurderinger i de 12 måneder forud for screening og enten:

     1. mindst 6 røde blodlegemer (RBC) transfusionsepisoder i løbet af den 12-måneders periode forud for screening eller
     2. mindst 3 røde blodlegemer (RBC) transfusionsepisoder hvert år i 2 år før screening; eller
   • Hæmoglobin (Hb) niveauer <8,5 g/dL uanset transfusioner (dokumenteret under 2 eller flere vurderinger i løbet af de foregående 2 år); eller

   • Hæmoglobinniveauer (Hb) <10,0 g/dL uanset transfusioner (dokumenteret under 2 eller flere vurderinger i løbet af de foregående 2 år) og tilstedeværelsen af ​​enten:

     • Træthed eller energirelaterede symptomer, der begrænser dagligdagens aktiviteter (The National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events v 5.0 (NCI CTCAE v5.0 grad 3)); eller
     • Træthed eller energirelaterede symptomer, der begrænser dagligdagens aktiviteter (The National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events v 5.0 (NCI CTCAE v5.0 grad 2)) reagerer ikke på tilgængelig medicinsk behandling; eller
     • Ikterus begrænser sociale interaktioner, uddannelse eller arbejdsaktiviteter og reagerer ikke på tilgængelig medicinsk terapi;
3. Emnets alder: alder ≥8 år og ≤55 år
4. Tidligere splenektomi
5. Tilstrækkelig hjerte-, lunge-, nyre- og leverfunktion, som beskrevet i relevante eksklusionskriterier
6. Tilgængelighed af detaljerede lægejournaler, herunder nøjagtig transfusionshistorie og blodtællingsvurderinger, for de foregående 2 år
7. Villig og i stand til at læse og korrekt forstå patientinformationsarket og give samtykke (eller informeret samtykke til mindreårige) vedrørende undersøgelsesdeltagelse, villig og i stand til at overholde alle undersøgelsesrelaterede procedurer, herunder opfølgningsbesøg.
8. Negativ serumgraviditetstest for kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder.

Eksklusionskriterier

1. Tilstedeværelse af andre kendte årsager til hæmolyse (ud over Pyruvat Kinase Deficiency (PKD)). Patienter med samtidig G6PD-mangel diagnosticeret under præ-undersøgelsesevaluering kan overvejes for at være berettiget, hvis den hæmolytiske anæmi efter investigator er resultatet af PKD, og ​​glucose-6-phosphat-dehydrogenase-mangel (G6PD) betragtes som et tilfældigt fund.
2. En venøs tromboembolisk hændelse (VTE; dvs. lungeemboli eller dyb venetrombose) eller arteriotromboembolisk hændelse (ATE; inklusive ustabil angina, myokardieinfarkt, slagtilfælde eller forbigående iskæmisk anfald) i løbet af de foregående 12 måneder.

3. Bevis for brodannende fibrose, skrumpelever eller aktiv hepatitis på leverbiopsi.

   1. Leverbiopsi er påkrævet, når leverens jernkoncentration (LIC) er ≥15 mg/g på T2* magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) af leveren.
   2. Hvis en leverbiopsi er blevet udført mindre end 6 måneder før indskrivningen, behøver den ikke gentages.
4. Cardiac T2* <10 ms ved magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) eller venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) <45 % ved ekkokardiogram eller multiple gated acquisition scan (MUGA).
5. Ethvert bevis på alvorlig jernoverbelastning ud over parametrene fastsat i eksklusionskriterierne 3 og 4, som efter efterforskerens skøn berettiger ekskludering.
6. Væsentlige medicinske tilstande, herunder dokumenteret HIV-infektion (humant immundefektvirus), aktiv viral hepatitis, dårligt kontrolleret hypertension, pulmonal hypertension, hjertearytmi eller kongestiv hjertesvigt; eller arteriotromboemboliske hændelser (ATE'er) (herunder slagtilfælde eller myokardieinfarkt) inden for de 12 foregående måneder.
7. Aktiv hæmatologisk eller solid organmalignitet, ikke inklusive non-melanom hudkræft eller et andet carcinom in situ. Patienter med tidligere resekerede maligniteter i faste organer eller endeligt behandlede hæmatologiske maligniteter kan være berettigede, hvis der ikke har været tegn på aktiv malignitet i de foregående 3 år.
8. Ukontrolleret anfaldsforstyrrelse.
9. Leverdysfunktion som defineret af alaninaminotransferase (ALT) eller aspartataminotransferase (AST) >2,5× den øvre grænse normal (ULN).
10. Renal dysfunktion defineret som serumkreatinin > øvre normalgrænse (ULN). Patienter med kreatinin over ULN kan være berettigede i afventning af dokumentation for en glomerulær filtrationshastighed ≥60 mL/min/1,73m2 som beregnet ved Modification of Diet in Renal Disease-ligning (Stevens 2006), eller 24-timers urinopsamling.

11. Lungedysfunktion som defineret ved enten:

    1. Behov for supplerende ilt i løbet af de foregående 2 uger (i fravær af akut infektion) ELLER
    2. Klinisk signifikant lungesygdom, der kan svække evnen til at tolerere undersøgelsesprocedurer og behandlinger.
12. Enhver medicinsk eller anden kontraindikation for leukaferese som bestemt af den behandlende investigator.
13. Enhver medicinsk eller psykiatrisk tilstand, der efter efterforskerens mening gør patienten uegnet til deltagelse i forsøget eller med en højere risiko end acceptabel for deltagelse.
14. Dårlig funktionsstatus påvist af Karnofsky Index <70 hos forsøgspersoner ≥16 år og Lansky Play-Performance Scale <70 hos forsøgspersoner <16 år.
15. Deltagelse i et andet klinisk forsøg med et forsøgslægemiddel inden for 14 dage før underskrift af informeret samtykke. Deltagelse i observationsstudier er tilladt. Patienter, der modtager mitapivat i ikke-undersøgelsesmæssige omgivelser, er berettigede, forudsat at de ophører med mitapivat mindst 90 dage før start af mobilisering.
16. Gravide kvinder eller kvinder med en positiv serumgraviditetstest ved screening eller amning eller planlægger at blive gravid inden for de næste 24 måneder. Kvindelige deltagere eller kvindelige partnere til mandlige deltagere, der ikke er villige til at bruge højeffektive præventionsmetoder i hele undersøgelsesperioden.
17. Tidligere allogen eller anden hæmatopoietisk stamcelletransplantation.