ΒサラセミアにおけるEKLF遺伝子発現

β-サラセミアは、ヘモグロビン サブユニット ベータ (ベータ グロビン鎖) の合成の欠如または低下によって引き起こされる一般的な遺伝性疾患であり、3 つの臨床タイプがあります。軽度は保因者であり、中度および重度は輸血依存症と検査所見によって区別されます。

β-サラセミアでは、β-グロビン分子の産生が不十分なため、遊離のα-グロビン鎖が過剰になり、赤血球前駆細胞内に沈殿して赤血球前駆細胞の成熟が損なわれ、これらの前駆細胞の死滅と赤血球細胞の非効率的な産生につながります。 その結果、重大な貧血が発生し、その結果として生じる赤血球前駆細胞の増殖により、骨や他の臓器に二次的な問題が生じる可能性があります。

これらの変異は主に点変異であり、β ヘモグロビン遺伝子の転写制御、翻訳、スプライシングと遺伝子発現に影響を与えます。

ベータサラセミア変異の頻度は世界の地域によって異なり、地中海、中東、東南アジアおよび中央アジアで最も蔓延しています。 約68,000人の子供がベータ​​サラセミアを持って生まれています。 有病率は8,000万〜9,000万人で、世界人口の約1.5%に相当します。

赤血球クルッペル様因子 (EKLF または KLF1) は、遺伝子発現の系統制限制御において主要な役割を果たす転写制御因子です。 KLF1 の発現と活性は、時間的かつ分化段階特異的に厳密に制御されています。 KLF1 が調節される機構には、KLF1 RNA 転写、タンパク質の安定性、局在化、翻訳後修飾の制御など、さまざまな生物学的プロセスが含まれます。 完全な KLF1 制御は、遺伝子転写によって赤血球機能を正しく制御し、赤血球/巨核球分化の適切なバランスを確保することによって造血系統の恒常性を維持するために不可欠です。 次に、KLF1 は、クロマチン構成の制御による遺伝子の活性化と抑制、転写の開始と伸長、核内の転写工場への遺伝子座の局在化など、さまざまな機構によって赤血球系の生物学を制御します。

これまでの研究では、EKLF が、β-グロビンの直接的な活性化と、Bcl11a および ZBTB7a の制御を介した成体赤血球前駆細胞における γ-グロビン遺伝子発現の間接的抑制の両方により、胎児ヘモグロビン発現と成人ヘモグロビン発現の間の発生スイッチの制御に重要な役割を果たしていることが示されています。 ＰＵＭ１．

PUM1 は、β グロビン スイッチングの直接的な転写後調節因子であり、その発現は赤血球マスター転写因子である赤血球クルッペル様因子 (EKLF/KLF1) によって調節され、赤血球分化中にピークに達し、γ グロビン メッセンジャー RNA (mRNA) に結合し、 γ-グロビン (HBG1) mRNA の安定性と翻訳効率。最終的には γ-グロビンタンパク質レベルの低下につながります。

そのため、EKLFは赤血球生成とHbスイッチングにおいて非常に重要であるため、現在ではEKLFの標的となる分子（例：Bcl11a、ZBTB7a、PUM1）と、サラセミアや鎌状の他の溶血性貧血の治療におけるHbスイッチングにおけるそれらの役割に応じた臨床試験が行われている。細胞貧血。