EKLF-genekspression i β-thalassæmi

β-thalassæmi er en almindelig arvelig lidelse forårsaget af manglende eller reduceret syntese af hæmoglobinunderenheden beta (beta-globinkæden), den har 3 kliniske typer; minor, som er en bærertilstand, intermedia og major, som er differentieret ved blodtransfusionsafhængighed og laboratoriefund.

Ved β-thalassæmi resulterer utilstrækkelig produktion af β-globinmolekylet i et overskud af frie α-globinkæder, der kan præcipitere i erythroide precursorer, svække deres modning og fører til død af disse precursorer og ineffektiv produktion af erythroide celler. Som følge heraf opstår der en betydelig anæmi, og den deraf følgende udvidelse af erythroide precursorer kan føre til sekundære problemer i knogler og andre organer.

Disse mutationer er primært punktmutationer, der påvirker transkriptionel kontrol, translation og splejsning af beta-hæmoglobingenet og genekspression.

Hyppigheden af ​​beta-thalassæmi-mutationer varierer efter regioner i verden med den højeste forekomst i Middelhavet, Mellemøsten og Sydøstasien og Centralasien. Cirka 68.000 børn fødes med beta-thalassæmi. Dens udbredelse er 80-90 millioner bærere, omkring 1,5% af den globale befolkning.

Erythroid Krüppel-lignende faktor (EKLF eller KLF1) er en transkriptionel regulator, der spiller en stor rolle i afstamningsbegrænset kontrol af genekspression. KLF1-ekspression og aktivitet er stramt kontrolleret på en tidsmæssig og differentieringsstadiespecifik måde. De mekanismer, hvorved KLF1 reguleres, omfatter en række biologiske processer, herunder kontrol af KLF1 RNA-transkription, proteinstabilitet, lokalisering og posttranslationelle modifikationer. Intakt KLF1-regulering er afgørende for korrekt at regulere erythroidfunktion ved gentranskription og for at opretholde hæmatopoietisk afstamningshomeostase ved at sikre en korrekt balance mellem erythroid/megakaryocytisk differentiering. Til gengæld regulerer KLF1 erythroidbiologi ved en lang række mekanismer, herunder genaktivering og undertrykkelse ved regulering af kromatinkonfiguration, transkriptionel initiering og forlængelse og lokalisering af genloci til transkriptionsfabrikker i kernen.

Tidligere undersøgelser har vist, at EKLF spiller en afgørende rolle i reguleringen af ​​udviklingsskiftet mellem føtal og voksen hæmoglobinekspression, både ved direkte aktivering af β-globin og indirekte undertrykkelse af γ-globin genekspression i voksne erythroide stamceller via regulering af Bcl11a og ZBTB7a og PUM1.

PUM1 er en direkte posttranskriptionel regulator af β-globin-skift, hvis ekspression reguleres af den erythroide master transkriptionsfaktor erythroid Krüppel-lignende faktor (EKLF/KLF1), topper under erythroid differentiering, binder γ-globin messenger RNA (mRNA) og reducerer γ-globin (HBG1) mRNA-stabilitet og translationseffektivitet, som kulminerer i reducerede γ-globin-proteinniveauer.

Så EKLF er for vigtigt i erytropoiese og Hb-skifte til, at der er kliniske forsøg i dag afhængigt af de molekyler, der er målrettet af EKLF (f.eks: Bcl11a, ZBTB7a og PUM1) og deres rolle i Hb-skifte i behandling af thalassæmi og andre hæmolytiske anæmier som segl celleanæmi.