Expressão do gene EKLF na β-talassemia

A β-talassemia é um distúrbio hereditário comum causado pela síntese ausente ou reduzida da subunidade beta da hemoglobina (cadeia beta globina), possui 3 tipos clínicos; menor, que é um estado de portador, intermediário e maior, que são diferenciados pela dependência de transfusão de sangue e resultados laboratoriais.

Na β-talassemia, a produção insuficiente da molécula β-globina resulta em um excesso de cadeias α-globina livres que podem precipitar dentro dos precursores eritróides, prejudicando sua maturação e levando à morte desses precursores e à produção ineficaz de células eritróides. Como resultado, ocorre uma anemia significativa e a consequente expansão dos precursores eritróides pode levar a problemas secundários nos ossos e outros órgãos.

Essas mutações são principalmente mutações pontuais que afetam o controle transcricional, a tradução e o splicing do gene da hemoglobina beta e da expressão gênica.

A frequência das mutações da talassemia beta varia de acordo com as regiões do mundo com maior prevalência no Mediterrâneo, Oriente Médio e Sudeste e Ásia Central. Aproximadamente 68.000 crianças nascem com talassemia beta. A sua prevalência é de 80-90 milhões de portadores, cerca de 1,5% da população global.

O fator eritróide semelhante a Krüppel (EKLF ou KLF1) é um regulador transcricional que desempenha um papel importante no controle da expressão gênica restrito à linhagem. A expressão e atividade de KLF1 são rigorosamente controladas de maneira específica do estágio temporal e de diferenciação. Os mecanismos pelos quais o KLF1 é regulado abrangem uma série de processos biológicos, incluindo o controle da transcrição do RNA do KLF1, estabilidade da proteína, localização e modificações pós-tradução. A regulação intacta do KLF1 é essencial para regular corretamente a função eritróide pela transcrição genética e para manter a homeostase da linhagem hematopoiética, garantindo um equilíbrio adequado da diferenciação eritróide/megacariocítica. Por sua vez, o KLF1 regula a biologia eritróide por uma ampla variedade de mecanismos, incluindo ativação e repressão genética pela regulação da configuração da cromatina, iniciação e alongamento transcricional e localização de loci gênicos em fábricas de transcrição no núcleo.

Estudos anteriores mostraram que EKLF desempenha um papel crítico na regulação da mudança de desenvolvimento entre a expressão da hemoglobina fetal e adulta, tanto pela ativação direta da β-globina quanto pela repressão indireta da expressão do gene γ-globina em progenitores eritróides adultos através da regulação de Bcl11a e ZBTB7a e PUM1.

PUM1 é um regulador pós-transcricional direto da troca de β-globina, cuja expressão é regulada pelo fator de transcrição mestre eritróide fator semelhante a Krüppel eritróide (EKLF / KLF1), atinge o pico durante a diferenciação eritróide, liga-se ao RNA mensageiro da γ-globina (mRNA) e reduz Estabilidade do mRNA da γ-globina (HBG1) e eficiência de tradução, que culmina na redução dos níveis de proteína γ-globina.

Portanto, o EKLF é tão importante na eritropoiese e na troca de Hb que hoje em dia existem ensaios clínicos dependendo das moléculas alvo do EKLF (por exemplo: Bcl11a, ZBTB7a e PUM1) e seu papel na troca de Hb no tratamento da talassemia e outras anemias hemolíticas como anemia falciforme. anemia celular.