Genová exprese EKLF u β-talasémie

β-talasémie je běžné dědičné onemocnění způsobené chybějící nebo sníženou syntézou hemoglobinové podjednotky beta (beta globinový řetězec), má 3 klinické typy; minor, což je přenašeč, intermedia a major, které se liší podle závislosti na krevní transfuzi a laboratorních nálezů.

U β-talasémie vede nedostatečná produkce molekuly β-globinu k přebytku volných α-globinových řetězců, které se mohou vysrážet v erytroidních prekurzorech, zhoršit jejich zrání a vést k smrti těchto prekurzorů a neúčinné produkci erytroidních buněk. V důsledku toho dochází k výrazné anémii a následná expanze erytroidních prekurzorů může vést k sekundárním problémům v kostech a dalších orgánech.

Tyto mutace jsou primárně bodové mutace, které ovlivňují transkripční kontrolu, translaci a sestřih genu pro beta hemoglobin a genovou expresi.

Frekvence beta-talasemických mutací se liší podle oblastí světa s nejvyšší prevalencí ve Středomoří, na Středním východě a v jihovýchodní a střední Asii. Přibližně 68 000 dětí se rodí s beta-talasémií. Jeho prevalence je 80–90 milionů přenašečů, což je asi 1,5 % celosvětové populace.

Erytroidní Krüppelův faktor (EKLF nebo KLF1) je transkripční regulátor, který hraje hlavní roli v liniově omezené kontrole genové exprese. Exprese a aktivita KLF1 jsou přísně kontrolovány v časovém a diferenciačním stádiu specifickým způsobem. Mechanismy, kterými je KLF1 regulován, zahrnují řadu biologických procesů, včetně kontroly transkripce KLF1 RNA, stability proteinu, lokalizace a posttranslačních modifikací. Intaktní regulace KLF1 je nezbytná pro správnou regulaci erytroidní funkce genovou transkripcí a pro udržení homeostázy hematopoetické linie zajištěním správné rovnováhy erytroidní/megakaryocytární diferenciace. Na druhé straně KLF1 reguluje erytroidní biologii širokou škálou mechanismů, včetně genové aktivace a represe regulací konfigurace chromatinu, iniciace a elongace transkripce a lokalizace genových lokusů do transkripčních továren v jádře.

Předchozí studie ukázaly, že EKLF hraje kritickou roli při regulaci vývojového přechodu mezi fetální a dospělou expresí hemoglobinu, a to jak přímou aktivací β-globinu, tak nepřímou represí exprese genu γ-globinu u dospělých erytroidních progenitorů prostřednictvím regulace Bcl11a a ZBTB7a a PUM1.

PUM1 je přímý posttranskripční regulátor přepínání β-globinu, jehož exprese je regulována erytroidním hlavním transkripčním faktorem erytroidním Krüppelovým faktorem (EKLF/KLF1), vrcholí během erytroidní diferenciace, váže γ-globin messenger RNA (mRNA) a snižuje Stabilita mRNA γ-globinu (HBG1) a translační účinnost, která kulminuje ve snížených hladinách proteinu γ-globinu.

EKLF je tedy v erytropoéze a přepínání Hb příliš důležitý na to, aby v dnešní době probíhají klinické studie v závislosti na molekulách, na které se EKLF zaměřuje (např.: Bcl11a, ZBTB7a a PUM1) a jejich roli při přepínání Hb při léčbě talasémie a jiných hemolytických anémií jako srpkovitých buněčná anémie.