EKLF-genuttrykk i β-thalassemi

β-thalassemi er en vanlig arvelig lidelse forårsaket av manglende eller redusert syntese av hemoglobinunderenheten beta (beta-globinkjeden), den har 3 kliniske typer; minor som er en bærertilstand, intermedia og major som er differensiert av blodtransfusjonsavhengighet og laboratoriefunn.

Ved β-thalassemi resulterer utilstrekkelig produksjon av β-globinmolekylet i et overskudd av frie α-globinkjeder som kan utfelles i erytroide forløpere, svekke deres modning og fører til død av disse forløperne og ineffektiv produksjon av erytroide celler. Som et resultat oppstår en betydelig anemi og den påfølgende utvidelsen av erytroide forløpere kan føre til sekundære problemer i bein og andre organer.

Disse mutasjonene er først og fremst punktmutasjoner som påvirker transkripsjonskontroll, translasjon og spleising av beta-hemoglobingenet og genuttrykk.

Hyppigheten av beta-thalassemi-mutasjoner varierer etter regioner i verden med høyest forekomst i Middelhavet, Midtøsten og Sørøst- og Sentral-Asia. Omtrent 68 000 barn blir født med beta-thalassemi. Dens utbredelse er 80-90 millioner bærere, rundt 1,5 % av den globale befolkningen.

Erythroid Krüppel-lignende faktor (EKLF eller KLF1) er en transkripsjonsregulator som spiller en viktig rolle i avstamningsbegrenset kontroll av genuttrykk. KLF1 uttrykk og aktivitet er tett kontrollert på en tidsmessig og differensieringsstadiespesifikk måte. Mekanismene som KLF1 er regulert med, omfatter en rekke biologiske prosesser, inkludert kontroll av KLF1 RNA-transkripsjon, proteinstabilitet, lokalisering og posttranslasjonelle modifikasjoner. Intakt KLF1-regulering er avgjørende for å korrekt regulere erytroidfunksjon ved gentranskripsjon og for å opprettholde hematopoietisk avstamningshomeostase ved å sikre en riktig balanse mellom erytroid/megakaryocytisk differensiering. På sin side regulerer KLF1 erytroidbiologi ved en lang rekke mekanismer, inkludert genaktivering og undertrykkelse ved regulering av kromatinkonfigurasjon, transkripsjonell initiering og forlengelse, og lokalisering av genloci til transkripsjonsfabrikker i kjernen.

Tidligere studier har vist at EKLF spiller en kritisk rolle i å regulere utviklingsvekslingen mellom foster- og voksenhemoglobinekspresjon, både ved direkte aktivering av β-globin og indirekte undertrykkelse av γ-globin-genekspresjon hos voksne erytroide stamceller via regulering av Bcl11a og ZBTB7a og PUM1.

PUM1 er en direkte posttranskripsjonell regulator av β-globin-bytte, hvis uttrykk reguleres av den erytroide master transkripsjonsfaktoren erythroid Krüppel-lignende faktor (EKLF/KLF1), topper under erytroiddifferensiering, binder γ-globin messenger RNA (mRNA) og reduserer γ-globin (HBG1) mRNA-stabilitet og translasjonseffektivitet, som kulminerer i reduserte γ-globin-proteinnivåer.

Så EKLF er for viktig i erytropoese og Hb-bytting til at det er kliniske studier i dag avhengig av molekylene som er målrettet av EKLF (f.eks: Bcl11a, ZBTB7a og PUM1) og deres rolle i Hb-bytte i behandling av thalassemi og andre hemolytiske anemier som sigd celleanemi.