Экспрессия гена EKLF при β-талассемии

β-талассемия — распространенное наследственное заболевание, обусловленное отсутствием или сниженным синтезом бета-субъединицы гемоглобина (цепи бета-глобина), имеет 3 клинических типа; малый, который является состоянием носительства, промежуточный и основной, которые различаются зависимостью от переливания крови и результатами лабораторных исследований.

При β-талассемии недостаточная продукция молекулы β-глобина приводит к избытку свободных цепей α-глобина, которые могут осаждаться внутри предшественников эритроида, нарушая их созревание и приводя к гибели этих предшественников и неэффективному производству эритроидных клеток. В результате возникает значительная анемия, и последующее увеличение количества предшественников эритроида может привести к вторичным проблемам в костях и других органах.

Эти мутации представляют собой в первую очередь точечные мутации, которые влияют на контроль транскрипции, трансляцию и сплайсинг гена бета-гемоглобина и экспрессию генов.

Частота мутаций бета-талассемии варьируется в зависимости от региона мира, с наибольшей распространенностью в Средиземноморье, на Ближнем Востоке, в Юго-Восточной и Центральной Азии. Около 68 000 детей рождаются с бета-талассемией. Его распространенность составляет 80-90 миллионов носителей, что составляет около 1,5% мирового населения.

Эритроидный фактор Круппеля (EKLF или KLF1) является регулятором транскрипции, который играет важную роль в ограниченном по клону контроле экспрессии генов. Экспрессия и активность KLF1 строго контролируются во времени и в зависимости от стадии дифференцировки. Механизмы регуляции KLF1 охватывают ряд биологических процессов, включая контроль транскрипции РНК KLF1, стабильности белка, локализации и посттрансляционных модификаций. Неповрежденная регуляция KLF1 необходима для правильной регуляции функции эритроида посредством транскрипции генов и для поддержания гомеостаза гемопоэтической линии путем обеспечения надлежащего баланса дифференцировки эритроида/мегакариоцитов. В свою очередь, KLF1 регулирует биологию эритроида с помощью широкого спектра механизмов, включая активацию и репрессию генов посредством регуляции конфигурации хроматина, инициации и элонгации транскрипции, а также локализации локусов генов на фабриках транскрипции в ядре.

Предыдущие исследования показали, что EKLF играет решающую роль в регуляции переключения в процессе развития между экспрессией гемоглобина у плода и взрослого, как путем прямой активации β-глобина, так и непрямой репрессии экспрессии гена γ-глобина во взрослых эритроидных предшественниках посредством регуляции Bcl11a и ZBTB7a и ПУМ1.

PUM1 является прямым посттранскрипционным регулятором переключения β-глобина, экспрессия которого регулируется главным фактором транскрипции эритроида эритроидным фактором Круппеля (EKLF/KLF1), достигает пика во время дифференцировки эритроида, связывает информационную РНК γ-глобина (мРНК) и снижает Стабильность мРНК γ-глобина (HBG1) и эффективность трансляции, что приводит к снижению уровня белка γ-глобина.

Таким образом, EKLF слишком важен для эритропоэза и переключения гемоглобина, поэтому в настоящее время проводятся клинические испытания в зависимости от молекул, на которые нацелен EKLF (например: Bcl11a, ZBTB7a и PUM1), и их роли в переключении гемоглобина при лечении талассемии и других гемолитических анемий, таких как серповидная анемия. клеточная анемия.