EKLF-Genexpression bei β-Thalassämie

β-Thalassämie ist eine häufige Erbkrankheit, die durch fehlende oder verminderte Synthese der Hämoglobin-Untereinheit Beta (Beta-Globinkette) verursacht wird. Es gibt drei klinische Typen; Minor, das ein Trägerstadium ist, Intermedia und Major, die durch Bluttransfusionsabhängigkeit und Laborbefunde unterschieden werden.

Bei der β-Thalassämie führt eine unzureichende Produktion des β-Globin-Moleküls zu einem Überschuss an freien α-Globin-Ketten, die in Erythroid-Vorläufern ausfallen können, deren Reifung beeinträchtigen und zum Absterben dieser Vorläufer und einer ineffektiven Produktion erythroider Zellen führen können. Infolgedessen kommt es zu einer erheblichen Anämie und die daraus resultierende Ausbreitung erythroider Vorläufer kann zu sekundären Problemen in Knochen und anderen Organen führen.

Bei diesen Mutationen handelt es sich in erster Linie um Punktmutationen, die die Transkriptionskontrolle, Translation und das Spleißen des Beta-Hämoglobin-Gens und die Genexpression beeinflussen.

Die Häufigkeit von Beta-Thalassämie-Mutationen variiert je nach Region der Welt, wobei die höchste Prävalenz im Mittelmeerraum, im Nahen Osten sowie in Südost- und Zentralasien zu finden ist. Ungefähr 68.000 Kinder werden mit Beta-Thalassämie geboren. Die Prävalenz liegt bei 80–90 Millionen Trägern, etwa 1,5 % der Weltbevölkerung.

Der Erythroid-Krüppel-ähnliche Faktor (EKLF oder KLF1) ist ein Transkriptionsregulator, der eine wichtige Rolle bei der linienspezifischen Kontrolle der Genexpression spielt. Die Expression und Aktivität von KLF1 wird zeitlich und differenzierungsstadiumspezifisch streng kontrolliert. Die Mechanismen, durch die KLF1 reguliert wird, umfassen eine Reihe biologischer Prozesse, einschließlich der Kontrolle der KLF1-RNA-Transkription, der Proteinstabilität, der Lokalisierung und posttranslationaler Modifikationen. Eine intakte KLF1-Regulation ist wichtig, um die Erythroid-Funktion durch Gentranskription korrekt zu regulieren und die Homöostase der hämatopoetischen Linie aufrechtzuerhalten, indem ein angemessenes Gleichgewicht der Erythroid-/Megakaryozytär-Differenzierung sichergestellt wird. KLF1 wiederum reguliert die erythroide Biologie durch eine Vielzahl von Mechanismen, einschließlich der Genaktivierung und -repression durch Regulierung der Chromatinkonfiguration, der Initiierung und Verlängerung der Transkription sowie der Lokalisierung von Genloci in Transkriptionsfabriken im Zellkern.

Frühere Studien haben gezeigt, dass EKLF eine entscheidende Rolle bei der Regulierung des Entwicklungswechsels zwischen fetaler und erwachsener Hämoglobinexpression spielt, sowohl durch direkte Aktivierung von β-Globin als auch indirekte Unterdrückung der γ-Globin-Genexpression in erwachsenen erythroiden Vorläufern über die Regulierung von Bcl11a und ZBTB7a PUM1.

PUM1 ist ein direkter posttranskriptioneller Regulator des β-Globin-Switchings, dessen Expression durch den Erythroid-Master-Transkriptionsfaktor Erythroid-Krüppel-like-Faktor (EKLF/KLF1) reguliert wird, während der Erythroid-Differenzierung einen Höhepunkt erreicht, γ-Globin-Messenger-RNA (mRNA) bindet und reduziert γ-Globin (HBG1) mRNA-Stabilität und Translationseffizienz, die in verringerten γ-Globin-Proteinspiegeln gipfeln.

Daher ist EKLF bei der Erythropoese und der Hb-Umstellung so wichtig, dass es heutzutage klinische Studien gibt, die auf den Molekülen basieren, auf die EKLF abzielt (z. B. Bcl11a, ZBTB7a und PUM1) und ihrer Rolle bei der Hb-Umstellung bei der Behandlung von Thalassämie und anderen hämolytischen Anämien wie Sichel Zellanämie.