EKLF-geenin ilmentyminen β-talassemiassa

β-talassemia on yleinen perinnöllinen sairaus, jonka aiheuttaa hemoglobiinin beeta-alayksikön (beeta-globiiniketju) puuttuva tai vähentynyt synteesi, sillä on 3 kliinistä tyyppiä; alaikäinen, joka on kantajatila, intermedia ja suuri, jotka eroavat verensiirtoriippuvuudesta ja laboratoriolöydöksistä.

β-talassemiassa β-globiinimolekyylin riittämätön tuotanto johtaa ylimäärään vapaita α-globiiniketjuja, jotka voivat saostua erytroidiprekursoreissa, mikä heikentää niiden kypsymistä ja johtaa näiden esiasteiden kuolemaan ja erytroidisolujen tehottomaan tuotantoon. Seurauksena syntyy merkittävä anemia, ja siitä johtuva erytroidiprekursorien laajeneminen voi johtaa toissijaisiin ongelmiin luissa ja muissa elimissä.

Nämä mutaatiot ovat ensisijaisesti pistemutaatioita, jotka vaikuttavat transkription säätelyyn, translaatioon ja beetahemoglobiinigeenin silmukointiin ja geeniekspressioon.

Beetatalassemiamutaatioiden esiintymistiheys vaihtelee maailman alueiden mukaan, ja esiintyvyys on suurin Välimerellä, Lähi-idässä sekä Kaakkois- ja Keski-Aasiassa. Noin 68 000 lasta syntyy beetatalassemialla. Sen levinneisyys on 80–90 miljoonaa kantajaa, noin 1,5 % maailman väestöstä.

Erytroidi Krüppel-kaltainen tekijä (EKLF tai KLF1) on transkription säätelijä, jolla on tärkeä rooli geeniekspression linjarajoitteisessa säätelyssä. KLF1:n ilmentymistä ja aktiivisuutta kontrolloidaan tiukasti ajallisesti ja erilaistumisvaihekohtaisesti. Mekanismit, joilla KLF1:tä säädellään, kattavat joukon biologisia prosesseja, mukaan lukien KLF1-RNA:n transkription, proteiinin stabiilisuuden, lokalisoinnin ja translaation jälkeiset modifikaatiot. Ehjä KLF1-säätely on olennaista erytroiditoiminnan säätelemiseksi oikein geenitranskriptiolla ja hematopoieettisen linjan homeostaasin ylläpitämiseksi varmistamalla oikea tasapaino erytroidi/megakaryosyyttisen erilaistumisen välillä. KLF1 puolestaan ​​säätelee erytroidibiologiaa monilla erilaisilla mekanismeilla, mukaan lukien geenin aktivaatio ja repressio säätelemällä kromatiinikonfiguraatiota, transkription aloitus ja pidentyminen sekä geenilokusten lokalisointi ytimessä oleviin transkriptiotehtaisiin.

Aiemmat tutkimukset ovat osoittaneet, että EKLF:llä on kriittinen rooli sikiön ja aikuisen hemoglobiinin ilmentymisen välisen kehityksen säätelyssä sekä β-globiinin suoran aktivoinnin että y-globiinigeenin ilmentymisen epäsuoran tukahduttamisen kautta aikuisten erytroidisten progenitoreissa Bcl11a:n ja ZBTB7a:n ja ZBTB7a:n säätelyn kautta. PUM1.

PUM1 on β-globiinin vaihdon suora posttranskriptionaalinen säätelijä, jonka ilmentymistä säätelee erytroidin päätranskriptiotekijä erytroidi Krüppel-kaltainen tekijä (EKLF/KLF1), saavuttaa huippunsa erytroidin erilaistumisen aikana, sitoo y-globiinin lähetti-RNA:ta (mRNA) ja vähentää y-globiinin (HBG1) mRNA:n stabiilisuus ja translaatiotehokkuus, mikä huipentuu y-globiiniproteiinin alentumiseen.

EKLF on siis liian tärkeä erytropoieesissa ja Hb-vaihdossa, että nykyään tehdään kliinisiä tutkimuksia riippuen EKLF:n kohteena olevista molekyyleistä (esim.: Bcl11a, ZBTB7a ja PUM1) ja niiden roolista Hb:n vaihdossa talassemian ja muiden hemolyyttisten anemioiden hoidossa sirppinä. soluanemia.