Expresión del gen EKLF en β-talasemia

La β-talasemia es un trastorno hereditario común causado por la ausencia o reducción de la síntesis de la subunidad beta de la hemoglobina (cadena de beta globina), tiene 3 tipos clínicos; menor que es un estado de portador, intermedio y mayor que se diferencian por la dependencia de transfusiones de sangre y los hallazgos de laboratorio.

En la β-talasemia, la producción insuficiente de la molécula de β-globina da como resultado un exceso de cadenas de α-globina libres que pueden precipitarse dentro de los precursores eritroides, alterando su maduración y provocando la muerte de estos precursores y una producción ineficaz de células eritroides. Como resultado, se produce una anemia importante y la consiguiente expansión de los precursores eritroides puede provocar problemas secundarios en los huesos y otros órganos.

Estas mutaciones son principalmente mutaciones puntuales que afectan el control transcripcional, la traducción y el empalme del gen de la beta hemoglobina y la expresión genética.

La frecuencia de las mutaciones de la beta-talasemia varía según las regiones del mundo con la mayor prevalencia en el Mediterráneo, Oriente Medio y el sudeste y centro de Asia. Aproximadamente 68.000 niños nacen con beta-talasemia. Su prevalencia es de 80 a 90 millones de portadores, alrededor del 1,5% de la población mundial.

El factor eritroide tipo Krüppel (EKLF o KLF1) es un regulador transcripcional que desempeña un papel importante en el control de la expresión génica restringido por linaje. La expresión y actividad de KLF1 están estrictamente controladas de manera temporal y específica de la etapa de diferenciación. Los mecanismos por los cuales se regula KLF1 abarcan una variedad de procesos biológicos, incluido el control de la transcripción del ARN de KLF1, la estabilidad de las proteínas, la localización y las modificaciones postraduccionales. La regulación intacta de KLF1 es esencial para regular correctamente la función eritroide mediante la transcripción genética y para mantener la homeostasis del linaje hematopoyético garantizando un equilibrio adecuado de diferenciación eritroide/megacariocítica. A su vez, KLF1 regula la biología eritroide mediante una amplia variedad de mecanismos, incluida la activación y represión de genes mediante la regulación de la configuración de la cromatina, el inicio y el alargamiento de la transcripción y la localización de loci de genes en las fábricas de transcripción en el núcleo.

Estudios anteriores han demostrado que EKLF desempeña un papel fundamental en la regulación del cambio de desarrollo entre la expresión de hemoglobina fetal y adulta, tanto mediante la activación directa de la β-globina como por la represión indirecta de la expresión del gen de la γ-globina en progenitores eritroides adultos mediante la regulación de Bcl11a y ZBTB7a y PUM1.

PUM1 es un regulador postranscripcional directo de la conmutación de la β-globina, cuya expresión está regulada por el factor de transcripción maestro eritroide, el factor eritroide tipo Krüppel (EKLF/KLF1), alcanza su punto máximo durante la diferenciación eritroide, se une al ARN mensajero (ARNm) de la γ-globina y reduce Estabilidad del ARNm de γ-globina (HBG1) y eficiencia de traducción, que culmina en niveles reducidos de proteína γ-globina.

Por lo tanto, EKLF es demasiado importante en la eritropoyesis y el cambio de Hb, por lo que hoy en día existen ensayos clínicos que dependen de las moléculas a las que se dirige EKLF (por ejemplo: Bcl11a, ZBTB7a y PUM1) y su papel en el cambio de Hb en el tratamiento de la talasemia y otras anemias hemolíticas como la falciforme. anemia celular.