Ekspresja genu EKLF w β-talasemii

β-talasemia jest częstą chorobą dziedziczną spowodowaną brakiem lub zmniejszoną syntezą podjednostki beta hemoglobiny (łańcucha beta globiny), ma 3 typy kliniczne; drugorzędny, który jest nosicielem, pośredni i poważny, które różnicuje się na podstawie zależności od transfuzji krwi i wyników badań laboratoryjnych.

W β-talasemii niedostateczna produkcja cząsteczki β-globiny skutkuje nadmiarem wolnych łańcuchów α-globiny, które mogą wytrącać się w prekursorach erytroidów, upośledzając ich dojrzewanie i prowadząc do śmierci tych prekursorów i nieefektywnej produkcji komórek erytroidalnych. W rezultacie dochodzi do znacznej anemii, a w konsekwencji ekspansja prekursorów erytroidalnych może prowadzić do wtórnych problemów w kościach i innych narządach.

Mutacje te są przede wszystkim mutacjami punktowymi, które wpływają na kontrolę transkrypcji, translację i splicing genu beta hemoglobiny oraz na ekspresję genów.

Częstotliwość mutacji beta-talasemii różni się w zależności od regionów świata, z największą częstością występowania w regionie Morza Śródziemnego, na Bliskim Wschodzie oraz w Azji Południowo-Wschodniej i Środkowej. Około 68 000 dzieci rodzi się z beta-talasemią. Jego rozpowszechnienie wynosi 80–90 milionów nosicieli, co stanowi około 1,5% światowej populacji.

Czynnik erytroidalny Krüppela (EKLF lub KLF1) jest regulatorem transkrypcji, który odgrywa główną rolę w ograniczonej linii kontroli ekspresji genów. Ekspresja i aktywność KLF1 są ściśle kontrolowane w sposób specyficzny dla etapu czasowego i różnicowania. Mechanizmy regulacji KLF1 obejmują szereg procesów biologicznych, w tym kontrolę transkrypcji RNA KLF1, stabilność białka, lokalizację i modyfikacje potranslacyjne. Nienaruszona regulacja KLF1 jest niezbędna do prawidłowej regulacji funkcji erytroidów poprzez transkrypcję genów i utrzymania homeostazy linii krwiotwórczych poprzez zapewnienie właściwej równowagi różnicowania erytroidów/megakariocytów. Z kolei KLF1 reguluje biologię erytroidów poprzez różnorodne mechanizmy, w tym aktywację i represję genów poprzez regulację konfiguracji chromatyny, inicjację i wydłużanie transkrypcji oraz lokalizację loci genów w fabrykach transkrypcji w jądrze.

Poprzednie badania wykazały, że EKLF odgrywa kluczową rolę w regulacji zmiany rozwojowej pomiędzy ekspresją hemoglobiny płodowej i dorosłej, zarówno poprzez bezpośrednią aktywację β-globiny, jak i pośrednią represję ekspresji genu γ-globiny u dorosłych progenitorów erytroidalnych poprzez regulację Bcl11a i ZBTB7a oraz PUM1.

PUM1 jest bezpośrednim potranskrypcyjnym regulatorem przełączania β-globiny, którego ekspresja jest regulowana przez główny czynnik transkrypcyjny erytroidalny, erytroidalny czynnik Krüppela (EKLF/KLF1), osiąga maksimum podczas różnicowania erytroidów, wiąże informacyjny RNA γ-globiny (mRNA) i redukuje Stabilność mRNA γ-globiny (HBG1) i skuteczność translacji, czego kulminacją jest obniżony poziom białka γ-globiny.

Zatem EKLF jest zbyt ważny w erytropoezie i przełączaniu Hb, że obecnie prowadzone są badania kliniczne w zależności od cząsteczek, na które ukierunkowany jest EKLF (np.: Bcl11a, ZBTB7a i PUM1) i ich roli w przełączaniu Hb w leczeniu talasemii i innych niedokrwistości hemolitycznych, takich jak sierpowaty anemia komórkowa.