Espressione genica EKLF nella β-talassemia

La β-talassemia è una malattia ereditaria comune causata dall'assenza o dalla ridotta sintesi della subunità beta dell'emoglobina (catena beta globinica), presenta 3 tipi clinici; minore che è uno stato portatore, intermedio e maggiore che sono differenziati in base alla dipendenza dalle trasfusioni di sangue e ai risultati di laboratorio.

Nella β-talassemia, una produzione insufficiente della molecola β-globina determina un eccesso di catene α-globiniche libere che possono precipitare all'interno dei precursori eritroidi, compromettendone la maturazione e portando alla morte di questi precursori e alla produzione inefficace di cellule eritroidi. Di conseguenza si verifica una significativa anemia e la conseguente espansione dei precursori eritroidi può portare a problemi secondari alle ossa e ad altri organi.

Queste mutazioni sono principalmente mutazioni puntiformi che influenzano il controllo trascrizionale, la traduzione e lo splicing del gene dell'emoglobina beta e dell'espressione genica.

La frequenza delle mutazioni della beta-talassemia varia in base alle regioni del mondo con la più alta prevalenza nel Mediterraneo, nel Medio Oriente e nell'Asia sud-orientale e centrale. Circa 68.000 bambini nascono con la beta-talassemia. La sua prevalenza è di 80-90 milioni di portatori, circa l'1,5% della popolazione mondiale.

Il fattore eritroide Krüppel-like (EKLF o KLF1) è un regolatore trascrizionale che svolge un ruolo importante nel controllo limitato al lignaggio dell'espressione genica. L'espressione e l'attività di KLF1 sono strettamente controllate in modo temporale e specifico per lo stadio di differenziazione. I meccanismi mediante i quali viene regolato KLF1 comprendono una serie di processi biologici, tra cui il controllo della trascrizione dell'RNA KLF1, la stabilità proteica, la localizzazione e le modifiche post-traduzionali. La regolazione intatta di KLF1 è essenziale per regolare correttamente la funzione eritroide mediante la trascrizione genica e per mantenere l'omeostasi della linea ematopoietica garantendo un corretto equilibrio tra differenziazione eritroide/megacariocitica. A sua volta, KLF1 regola la biologia eritroide mediante un'ampia varietà di meccanismi, tra cui l'attivazione e la repressione genica mediante la regolazione della configurazione della cromatina, l'inizio e l'allungamento della trascrizione e la localizzazione dei loci genici nelle fabbriche di trascrizione nel nucleo.

Studi precedenti hanno dimostrato che l'EKLF svolge un ruolo critico nella regolazione del passaggio evolutivo tra l'espressione dell'emoglobina fetale e quella adulta, sia mediante l'attivazione diretta della β-globina che la repressione indiretta dell'espressione genica della γ-globina nei progenitori eritroidi adulti attraverso la regolazione di Bcl11a e ZBTB7a e PUM1.

PUM1 è un regolatore post-trascrizionale diretto della commutazione della β-globina, la cui espressione è regolata dal fattore di trascrizione principale eritroide fattore eritroide Krüppel-like (EKLF/KLF1), raggiunge i picchi durante la differenziazione eritroide, lega l'RNA messaggero della γ-globina (mRNA) e riduce Stabilità dell'mRNA ed efficienza traslazionale della γ-globina (HBG1), che culmina in livelli ridotti di proteina γ-globina.

Pertanto, l'EKLF è troppo importante nell'eritropoiesi e nella commutazione dell'Hb per cui oggigiorno esistono studi clinici basati sulle molecole prese di mira dall'EKLF (ad esempio: Bcl11a, ZBTB7a e PUM1) e sul loro ruolo nella commutazione dell'Hb nel trattamento della talassemia e di altre anemie emolitiche come la falce anemia cellulare.