アルツハイマー病治療のための健康な高齢者ボランティアを対象としたTML-6の第1相安全性および忍容性研究

健康な成人：スクリーニング時の対象者の年齢は18歳以上、55歳以下である 健康な高齢者：スクリーニング時の対象者の年齢は60歳以上、80歳以下である

包含基準:

1. 健康な男女のボランティア

2. パート 1、2、および 4 (コホート 1-5 および 7-8) の場合: スクリーニング時の被験者の年齢は 18 歳以上、55 歳以下です。

   パート 3 および 5 (コホート 6 および 9) の場合: スクリーニング時の被験者の年齢は 60 歳以上、80 歳以下です。

3. パート 1、2、および 4 (コホート 1-5 および 7-8) の場合: スクリーニング時の BMI が 18.5 kg/m2 以上、30.0 kg/m2 未満の範囲内である被験者 パート 3 および 5 の場合(コホート 6 および 9): BMI <30.0 kg/m2 の対象 注: BMI = 体重 (kg) / [身長 (m)]2。検査時および入院時の体重が50kg以上であること。
4. 病歴、身体検査、定期的な臨床検査の評価を通じて研究者によって満足のいく健康状態にあると判断された被験者。
5. 妊娠の可能性のある女性被験者は、スクリーニング時および入院時に妊娠検査結果が陰性であることが示されます。

6. 妊娠の可能性のある女性被験者。性的禁欲を実践するか、スクリーニング前の少なくとも30日間、非常に効果的な避妊薬2種類を使用し、使用し続ける（経口避妊薬の使用の場合、この期間は90日間に延長される）。治験製品（IP）の最後の投与後少なくとも 30 日。

   対象が妊娠の可能性がないとみなされるには、少なくとも12か月間無月経であり、スクリーニング時に卵胞刺激ホルモン（FSH）レベルが（閉経後の範囲内）確認されているか、子宮摘出術を受けていなければなりません。両側卵管結紮術、および/または両側卵巣切除術（病歴によって判断）。

   妊娠の可能性のある女性被験者の男性パートナーはコンドームを使用し、以下に概説する非常に効果的な避妊法をパートナーが確実に使用するようにしなければなりません。

   非常に効果的な避妊方法には次のようなものがあります。

   1. 完全な禁欲（これが被験者の好みの通常のライフスタイルと一致している場合）。 定期的な禁欲（例、カレンダー、排卵、対症療法、排卵後の方法）および離脱は、許容される避妊方法ではありません。
   2. -研究治療を受ける少なくとも6週間前に、女性の不妊手術（子宮摘出術の有無にかかわらず、両側卵巣摘出術を受けている）、子宮全摘術、または卵管結紮を受けている。 卵巣摘出術のみの場合は、フォローアップのホルモンレベル評価によって女性の生殖状態が確認された場合に限ります。
   3. 男性の不妊手術（スクリーニングの少なくとも6か月前）。 研究の女性被験者の場合、精管切除を受けた男性パートナーがその被験者の唯一のパートナーである必要があります。
   4. 以下にリストされている方法の組み合わせ (d.1+d.2):

   d.1. 経口、注射、または移植によるホルモン避妊法、または同等の有効性（失敗率 <1%）を持つ他の形態のホルモン避妊法の使用（例：ホルモン膣リングまたは経皮ホルモン避妊法、子宮内避妊具（IUD）、または子宮内システム（IUS）） ）。

   d.2. バリア避妊法: コンドームまたは密閉キャップ (横隔膜または子宮頸部/円蓋キャップ)。

7. 被験者は、プロトコールに記載されているすべての要件、指示、制限に従う意思を示さなければならず、十分に理解した上で書面によるインフォームドコンセントフォームを提供しなければなりません。

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除外基準:

1. -IPの初回投与前の30日以内に適切に診断された疾患を患っている対象。
2. スクリーニング時にQTcF間隔が＞450ミリ秒（男性）または＞470ミリ秒（女性）（フリデリシア補正）を有する被験者。 評価はスクリーニング期間中に 1 回繰り返すことができます。
3. 被験者の降圧薬の投与状態に関係なく、スクリーニング時および入院時に収縮期血圧（SBP）>140mmHgまたは拡張期血圧（DBP）>90mmHg。 約 10 ～ 30 分間休憩した後、確認のために評価を繰り返す場合があります。

4. スクリーニング時および入院時に以下の偏差がある検査値。 臨床検査は、スクリーニング期間および 1 日目に 1 回繰り返すことができます。

   • 白血球数 (WBC) < 3000/μL

   • ヘモグロビン < 10 g/dL
   • 血小板数 < 100000/μL
   • クレアチニン > 正常値の上限 (ULN)
   • アラニンアミノトランスフェラーゼ (ALT) > ULN
   • アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST) > ULN
   • 総ビリルビン > 基準範囲のULN * 研究者の裁量により同意が得られた場合、単独のALTまたはAST上昇がULNの1.5倍未満、およびギルバート症候群の基礎的診断を有する被験者のULNを超えるビリルビン値については例外が設けられる場合があります。

5. 以下の検査で陽性と判定された被験者：

   - ヒト免疫不全ウイルス (HIV)

   - B型肝炎ウイルス（HBV）

   - C型肝炎ウイルス（HCV）

6. 授乳中の女性被験者、またはスクリーニング来院時および/または入院時に妊娠検査陽性の女性被験者。
7. 被験者は、精神障害の診断と統計マニュアル第 5 版 (DSM-V) の基準に従って物質使用障害の病歴を有していました。
8. スクリーニング時および-1日目(およびコホート2では15日目+)に尿薬物検査陽性(コチニン検出を含む)または血中アルコール検査陽性の対象。
9. 研究の遵守を妨げる可能性のある基礎医学的、精神的、または心理的状態を有する被験者、または研究者の裁量により研究への参加を除外する。
10. 病歴は、検査薬[TML-6またはIPの任意の成分]の使用に対する禁忌または過敏症を示しています。

11. 被験者は、指定された期間内に以下の全身吸収される薬剤のいずれかを服用しました。

    - 研究者およびスポンサーの意見があり、その薬剤が研究を妨げたり、被験者の健康を損なったりしないと判断した場合を除き、IP の初回投与前の 14 日以内に服用した薬剤（ビタミン、栄養補助食品、および避妊のためのホルモン避妊薬を除く）。安全性。

    -IPの最初の投与前の30日以内に、肝臓または腎臓のクリアランスを著しく変化させる既知の酵素誘導剤/阻害剤または薬剤（例、エリスロマイシン、シメチジン、バルビツール酸塩、フェノチアジン、クラリスロマイシン、トロレアンドマイシン、ケトコナゾール、ミコナゾール、フルコナゾール、イトラコナゾール） 。

12. 被験者は治験薬の治験に参加しており、IPの初回投与前の30日または5半減期のいずれか長い方以内に治験薬を服用していた。
13. 被験者は、IPの最初の投与前の60日以内と90日以内に、それぞれ250mLと500mLを超える失血または500mL以上の献血があった。
14. 最初の研究用量の48時間前および研究期間全体にわたってカフェイン摂取を中止できない被験者。
15. -IPの最初の投与前の3か月以内にニコチン含有製品を使用した喫煙者または元喫煙者である被験者。
16. プロトコールに記載されているライフスタイルの指示に従う気がない、または従うことができない。
17. 対象者は静脈アクセスが不十分であるようです。

18. 被験者は、研究者が研究への参加を妨げると判断するその他の症状を抱えている。

    コホート 1 ～ 5 および 7 ～ 8 の健康な成人被験者に対する追加の除外基準:

19. 研究者によって判断された臨床的に重大な血液学的、内分泌学的、心血管学的、肝臓学的、腎臓学的、胃腸学的、肺学的、免疫学的、代謝学的、泌尿器学的障害および／または悪性腫瘍を有する対象；薬物の吸収、分布、代謝、排泄を妨げる可能性のある何らかの素因のある被験者。 -IPの初回投与の90日以上前に行われた場合の虫垂切除術を除く、以前に胃腸手術を受けたことのある被験者。

    コホート 6 および 9 の健康な高齢者に対する追加の除外基準:

20. -臨床的に重大な血液学的障害、内分泌障害、心血管障害、肝臓障害、腎臓障害、胃腸障害、免疫障害、代謝障害、泌尿器障害、および/または悪性腫瘍を患っており、治験責任医師の判断で十分に管理されておらず安定していないと判断された被験者;薬物の吸収、分布、代謝および排泄を妨げる可能性のある何らかの素因を有する被験者; -IPの初回投与の90日以上前に行われた場合の虫垂切除術を除く、以前に胃腸手術を受けたことのある被験者。

21. 推定糸球体濾過率（eGFR、Cockcroft-Gault式に基づいて計算）が60mL/分/1.73未満の被験者 上映期間中のm2。 eGFR が上記の制限を超えた場合、スクリーニング期間中に評価を 1 回繰り返すことができます。

    コホート 7 ～ 9 の被験者の追加の除外基準:

22. 過去 1 年間に成人としての自殺未遂や自殺願望があり、その結果薬物療法や入院があった場合、以下の基準のいずれかに該当する場合は対象外となります。

    • 過去 6 か月以内に自殺念慮が生じた場合、スクリーニング時にコロンビア自殺重症度評価尺度 (C-SSRS) の自殺念慮セクションの項目 4 または 5 で「はい」と回答。

    • C-SSRS の自殺行為セクションのいずれかの項目について「はい」と回答します。ただし、過去 2 年間にこの行為が発生した場合の非自殺的自傷行為は除きます。

    コホート 9 の被験者の追加の除外基準:

23. 腰椎X線検査で臨床的に重大な異常所見があり、スクリーニング時に研究者が腰椎穿刺（LP）に適合しないと判断した被験者。
24. 対象は、-1日目の前30日以内にCSF採取が行われた。
25. 被験者は、臨床的に重大な腰痛および／または傷害（例えば、臨床的に重大な変性疾患、脊椎変形、または脊椎手術）の病歴を有しており、治験責任医師の判断により、LPの合併症または技術的困難を起こしやすい可能性がある。
26. 被験者は下肢の痛みや感覚異常など、脊髄神経根症の兆候や症状を発症しています。
27. 被験者は、重大な活動性出血または凝固障害の証拠または病歴がある、またはLP処置前の14日以内に凝固またはプレート機能に影響を与える薬剤を投与されたことがある。
28. 被験者は穿刺部位に局所感染症を患っています。
29. 被験者には、頭蓋内圧の上昇を示唆する可能性のある局所的な神経学的欠損がある。
30. 被験者は、眼科的評価/眼底検査で頭蓋内圧の上昇を示す異常所見（すなわち、視神経乳頭の腫れ/浮腫、または制御不能な高血圧性網膜症）を有している。
31. 被験者は、スクリーニング時に異常な凝固検査（プロトロンビン時間[PT]/国際標準化比[INR]、および部分トロンボプラスチン時間[PTT]）を有する。 評価はスクリーニング期間中に 1 回繰り返すことができます。
32. 被験者は定期的に鎮痛剤を必要とする中程度から重度の頭痛に悩まされています。

33. 被験者の病歴は、CSF採取中に使用される麻酔薬またはその誘導体、またはLP処置の領域を準備するために使用される薬剤に対する過敏症を示しています。

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