Uno studio di fase 1 sulla sicurezza e la tollerabilità della TML-6 in volontari sani e anziani per il trattamento della malattia di Alzheimer

Adulti sani: l'età del soggetto è ≥ 18 anni e ≤ 55 anni allo screening Adulti anziani sani: l'età del soggetto è ≥ 60 anni e ≤ 80 anni allo screening

Criteri di inclusione:

1. Volontari maschi e femmine sani

2. Per le Parti 1, 2 e 4 (Coorti 1-5 e 7-8): l'età del soggetto è ≥ 18 anni e ≤ 55 anni allo screening.

   Per le Parti 3 e 5 (Coorti 6 e 9): l'età del soggetto è ≥ 60 anni e ≤ 80 anni al momento dello screening.

3. Per le parti 1, 2 e 4 (coorti 1-5 e 7-8): soggetti il ​​cui indice di massa corporea (BMI) allo screening rientra in un intervallo compreso tra ≥ 18,5 kg/m2 e < 30,0 kg/m2 Per le parti 3 e 5 (Coorti 6 e 9): Soggetti il ​​cui BMI <30,0 kg/m2 Nota: BMI = peso corporeo (kg) / [altezza (m)]2; Il peso corporeo non deve essere inferiore a 50 kg al momento dello screening e del ricovero.
4. Soggetti ritenuti di salute soddisfacente dallo sperimentatore attraverso una valutazione della loro storia medica, esami fisici e test di laboratorio di routine.
5. I soggetti di sesso femminile in età fertile mostrano risultati negativi del test di gravidanza allo screening e al ricovero.

6. Soggetti di sesso femminile in età fertile, che si impegnano a praticare l'astinenza sessuale o che utilizzano e continuano a utilizzare 2 contraccettivi anticoncezionali altamente efficaci per almeno 30 giorni prima dello screening (tale periodo si estenderà a 90 giorni per l'uso di contraccettivi orali) e per almeno 30 giorni dopo l'ultima dose del prodotto sperimentale (IP).

   Affinché un soggetto possa essere considerato non in età fertile, deve essere stato amenorreico per almeno 12 mesi con livelli confermati di ormone follicolo-stimolante (FSH) (entro l'intervallo postmenopausale) allo screening, o deve aver subito un'isterectomia, una legatura tubarica bilaterale e/o un'ovariectomia bilaterale (come determinato dall'anamnesi).

   Il partner maschile di una donna oggetto dello studio in età fertile deve utilizzare un preservativo e assicurarsi che il suo partner utilizzi un contraccettivo altamente efficace come indicato di seguito.

   I metodi contraccettivi altamente efficaci includono:

   1. Astinenza totale (quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del soggetto). L’astinenza periodica (ad es. calendario, ovulazione, sintotermici, metodi post-ovulazione) e l’astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili.
   2. Sterilizzazione femminile (sottoposte a ovariectomia chirurgica bilaterale con o senza isterectomia), isterectomia totale o legatura delle tube almeno 6 settimane prima di assumere il trattamento in studio. In caso di sola ovariectomia, solo quando lo stato riproduttivo della donna è stato confermato dalla valutazione del livello ormonale di follow-up.
   3. Sterilizzazione maschile (almeno 6 mesi prima dello screening). Per i soggetti di sesso femminile coinvolti nello studio, il partner maschile vasectomizzato dovrebbe essere l'unico partner per quel soggetto.
   4. Combinazione dei seguenti metodi elencati (d.1+d.2):

   d.1. Uso di metodi contraccettivi ormonali orali, iniettati o impiantati o di altre forme di contraccezione ormonale che abbiano un'efficacia comparabile (tasso di fallimento <1%), ad esempio anello vaginale ormonale o contraccezione ormonale transdermica, dispositivo intrauterino (IUD) o sistema intrauterino (IUS) ).

   d.2. Metodi contraccettivi di barriera: preservativo o cappuccio occlusivo (diaframma o cappucci cervicali/volta).

7. I soggetti devono dimostrare la volontà di rispettare tutti i requisiti, le istruzioni e le restrizioni indicate nel protocollo e devono fornire il modulo di consenso informato scritto dopo un'approfondita comprensione.

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Criteri di esclusione:

1. Soggetti con qualsiasi malattia correttamente diagnosticata entro 30 giorni prima della prima dose dell'IP.
2. Soggetti che hanno un intervallo QTcF >450 msec (maschi) o >470 msec (femmine) (correzione di Fridericia) allo screening. La valutazione può essere ripetuta una volta durante il periodo di screening.
3. Pressione arteriosa sistolica (PAS) >140 mmHg o pressione arteriosa diastolica (PAD) >90 mmHg allo screening e al ricovero, indipendentemente dallo stato del farmaco antipertensivo per il soggetto. Le valutazioni possono essere ripetute per conferma dopo aver riposato per circa 10-30 minuti.

4. Qualsiasi valore di laboratorio con le seguenti deviazioni allo screening e al ricovero. Il test di laboratorio può essere ripetuto una volta durante il periodo di screening e il Giorno -1.

   • Conta dei globuli bianchi (WBC) < 3000/μL

   • Emoglobina < 10 g/dl
   • Conta piastrinica < 100.000/μL
   • Creatinina > limite superiore della norma (ULN)
   • Alanina aminotransferasi (ALT) > ULN
   • Aspartato aminotransferasi (AST) > ULN
   • Bilirubina totale > ULN dell'intervallo di riferimento * Se si ottiene un accordo a discrezione dello sperimentatore, possono essere fatte eccezioni per aumenti isolati di ALT o AST <1,5× ULN e valori di bilirubina superiori all'ULN per soggetti con una diagnosi di base della sindrome di Gilbert.

5. Soggetti che sono risultati positivi ai seguenti test:

   - Virus dell'immunodeficienza umana (HIV)

   - Virus dell'epatite B (HBV)

   - Virus dell'epatite C (HCV)

6. Soggetti di sesso femminile in allattamento o con test di gravidanza positivo alla visita di screening e/o al ricovero.
7. I soggetti avevano una storia di disturbi da uso di sostanze secondo i criteri del Manuale diagnostico e statistico dei disturbi mentali 5a edizione (DSM-V).
8. Soggetti con test antidroga nelle urine positivo (incluso rilevamento della cotinina) o test dell'alcol nel sangue positivo allo screening e al giorno -1 (e al giorno 15+ nella coorte 2).
9. Soggetti con condizioni mediche, mentali o psicologiche sottostanti che potrebbero impedire la conformità allo studio o, a discrezione dello sperimentatore, precludere la partecipazione allo studio.
10. L'anamnesi medica indica controindicazioni o ipersensibilità all'uso dei farmaci in esame [TML-6 o qualsiasi componente dell'IP].

11. I soggetti hanno assunto uno qualsiasi dei seguenti farmaci assorbiti per via sistemica nelle durate specificate:

    - Qualsiasi farmaco (escluse vitamine, integratori alimentari e contraccettivi ormonali per il controllo delle nascite) entro 14 giorni prima della prima dose dell'IP, a meno che, secondo l'opinione dello sperimentatore e dello sponsor, il farmaco non interferirà con lo studio o non comprometterà la salute del soggetto sicurezza.

    - Qualsiasi induttore/inibitore enzimatico noto o agente che altera significativamente la clearance epatica o renale (ad esempio eritromicina, cimetidina, barbiturici, fenotiazina, claritromicina, troleandomicina, ketoconazolo, miconazolo, fluconazolo, itraconazolo) entro 30 giorni prima della prima dose dell'IP .

12. I soggetti avevano partecipato a studi sui farmaci sperimentali e avevano assunto qualsiasi farmaco sperimentale entro 30 giorni o 5 emivite, a seconda di quale periodo fosse più lungo, prima della prima dose dell'IP.
13. I soggetti hanno avuto perdite di sangue o donazioni di sangue superiori a 250 e 500 ml rispettivamente entro 60 e 90 giorni prima della prima dose dell'IP.
14. Soggetti che non possono interrompere l'assunzione di caffeina per 48 ore prima della prima dose di studio e durante l'intero periodo di studio.
15. Soggetti fumatori o ex fumatori che hanno utilizzato prodotti contenenti nicotina nei 3 mesi precedenti la prima dose dell'IP.
16. Non disposti o incapaci di rispettare le istruzioni sullo stile di vita descritte nel protocollo.
17. I soggetti sembrano avere uno scarso accesso venoso.

18. I soggetti presentano qualsiasi altra condizione che, a giudizio dello sperimentatore, preclude la partecipazione del soggetto allo studio.

    Criteri di esclusione aggiuntivi per i soggetti adulti sani nelle coorti 1-5 e 7-8:

19. Soggetti con un disturbo ematologico, endocrino, cardiovascolare, epatico, renale, gastrointestinale, polmonare, immunologico, metabolico, urologico clinicamente significativo e/o un tumore maligno a giudizio dello sperimentatore; soggetti con qualsiasi condizione predisponente che potrebbe interferire con l'assorbimento, la distribuzione, il metabolismo e l'escrezione dei farmaci; soggetti che hanno subito precedenti interventi chirurgici gastrointestinali, ad eccezione dell'appendicectomia se eseguita >90 giorni prima della prima dose dell'IP.

    Ulteriori criteri di esclusione per i soggetti anziani sani nelle coorti 6 e 9:

20. Soggetti con un disturbo ematologico, endocrino, cardiovascolare, epatico, renale, gastrointestinale, polmonare, immunologico, metabolico, urologico clinicamente significativo e/o un tumore maligno che non è ben gestito e stabile, a giudizio dello sperimentatore; soggetti con qualsiasi condizione predisponente che possa interferire con l'assorbimento, la distribuzione, il metabolismo e l'escrezione dei farmaci; soggetti che hanno subito precedenti interventi chirurgici gastrointestinali, ad eccezione dell'appendicectomia se eseguita >90 giorni prima della prima dose dell'IP.

21. Soggetti con velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR, calcolata in base alla formula di Cockcroft-Gault) <60 ml/min/1,73 m2 durante il periodo di screening. Se l'eGFR supera i limiti sopra indicati, la valutazione può essere ripetuta una volta durante il periodo di screening.

    Ulteriori criteri di esclusione per i soggetti nelle coorti 7-9:

22. Se il soggetto ha una storia di tentativo di suicidio da adulto o ideazione suicidaria nell'ultimo anno che ha comportato un trattamento farmacologico o un ricovero ospedaliero, il soggetto sarà escluso se soddisfa uno dei seguenti criteri.

    • Risposta "sì" agli item 4 o 5 della sezione Ideazione suicidaria della Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) allo screening se l'ideazione si è verificata nei 6 mesi precedenti.

    • Risposta "sì" su qualsiasi elemento della sezione Comportamento suicidario del C-SSRS, ad eccezione del Comportamento autolesivo non suicidario se questo comportamento si è verificato nei 2 anni precedenti.

    Ulteriori criteri di esclusione per i soggetti della Coorte 9:

23. Il soggetto con reperto anomalo clinicamente significativo nell'esame radiografico lombare che è considerato incompatibile con la puntura lombare (LP) dallo sperimentatore allo screening.
24. Al soggetto è stata eseguita la raccolta del liquido cerebrospinale entro 30 giorni prima del giorno -1.
25. Il soggetto ha una storia di dolore alla schiena clinicamente significativo e/o lesioni (ad esempio, malattia degenerativa clinicamente significativa, deformità spinale o chirurgia spinale) che possono predisporre a complicazioni o difficoltà tecniche con LP, a giudizio dello sperimentatore.
26. Il soggetto ha sviluppato segni e sintomi di radicolopatia spinale, inclusi dolore agli arti inferiori e parestesie.
27. Il soggetto ha evidenza o storia di sanguinamento attivo significativo o disturbi della coagulazione o ha ricevuto farmaci che influenzano la coagulazione o la funzione della piastra nei 14 giorni precedenti la procedura LP.
28. Il soggetto ha un'infezione locale nel sito della puntura.
29. Il soggetto presenta un deficit neurologico focale che potrebbe suggerire un aumento della pressione intracranica.
30. Il soggetto presenta qualsiasi reperto anomalo alla valutazione oftalmologica/fundoscopia indicativo di un aumento della pressione intracranica (ad esempio, gonfiore/edema del disco ottico o retinopatia ipertensiva non controllata).
31. Il soggetto presenta test di coagulazione anomali (tempo di protrombina [PT]/rapporto internazionale normalizzato [INR] e tempo di tromboplastina parziale [PTT]) allo screening. La valutazione può essere ripetuta una volta durante il periodo di screening.
32. Il soggetto soffre regolarmente di mal di testa da moderati a gravi che richiedono analgesici.

33. L'anamnesi del soggetto mostra ipersensibilità all'anestetico o ai suoi derivati ​​utilizzati durante il prelievo del liquido cerebrospinale o a qualsiasi farmaco utilizzato per preparare l'area della procedura di LP.

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