En fase 1 undersøgelse af sikkerhed og tolerabilitet af TML-6 hos raske og ældre frivillige til behandling af Alzheimers sygdom

Raske voksne: Forsøgspersonens alder er ≥18 år og ≤55 år ved screening Raske ældre voksne: Forsøgspersonens alder er ≥60 år og ≤80 år ved screening

Inklusionskriterier:

1. Sunde mandlige og kvindelige frivillige

2. For del 1, 2 og 4 (kohorte 1-5 og 7-8): Forsøgspersonens alder er ≥18 år og ≤55 år ved screening.

   For del 3 og 5 (kohorte 6 og 9): Forsøgspersonens alder er ≥60 år og ≤80 år ved screening.

3. For del 1, 2 og 4 (kohorte 1-5 og 7-8): Forsøgspersoner, hvis kropsmasseindeks (BMI) ved screening er inden for et interval på ≥18,5 kg/m2 og <30,0 kg/m2 for del 3 og 5 (Kohorte 6 og 9): Forsøgspersoner, hvis BMI <30,0 kg/m2 Bemærk: BMI = Kropsvægt (kg) / [Højde (m)]2; Kropsvægten er ikke mindre end 50 kg ved screening og indlæggelse.
4. Forsøgspersoner, der vurderes at være tilfredsstillende helbred af investigator gennem en vurdering af deres sygehistorie, fysiske undersøgelser og rutinemæssige laboratorietests.
5. Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder viser negative graviditetstestresultater ved screening og indlæggelse.

6. Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder, der forpligter sig til at praktisere seksuel afholdenhed eller bruge og fortsætter med at bruge 2 højeffektive præventionsmidler i mindst 30 dage før screening (denne periode vil strække sig til 90 dage for oral prævention) og i kl. mindst 30 dage efter sidste dosis af forsøgsprodukt (IP).

   For at en forsøgsperson kan anses for ikke at være i den fødedygtige alder, skal hun have været amenoréisk i mindst 12 måneder med bekræftet follikelstimulerende hormon (FSH) niveau (inden for postmenopausalt område) ved screening, eller skal have fået en hysterektomi, en bilateral tubal ligering og/eller en bilateral ooforektomi (som bestemt af sygehistorien).

   Den mandlige partner til en kvindelig forsøgsperson med den fødedygtige alder skal bruge kondom og sikre, at hans partner bruger en yderst effektiv prævention som beskrevet nedenfor.

   De yderst effektive præventionsmetoder omfatter:

   1. Total abstinens (når dette er i overensstemmelse med fagets foretrukne og sædvanlige livsstil). Periodisk abstinens (f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske, post-ægløsningsmetoder) og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder.
   2. Kvindelig sterilisering (har haft kirurgisk bilateral ooforektomi med eller uden hysterektomi), total hysterektomi eller tubal ligering mindst 6 uger før undersøgelsesbehandling. I tilfælde af ooforektomi alene, kun når kvindens reproduktive status er bekræftet ved opfølgende hormonniveauvurdering.
   3. Sterilisering af mænd (mindst 6 måneder før screening). For kvindelige forsøgspersoner i undersøgelsen bør den vasektomiserede mandlige partner være den eneste partner for det pågældende emne.
   4. Kombination af følgende anførte metoder (d.1+d.2):

   d.1. Brug af orale, injicerede eller implanterede hormonelle præventionsmetoder eller andre former for hormonal prævention, der har sammenlignelig effekt (fejlrate <1%), for eksempel hormonvaginal ring eller transdermal hormonprævention, intrauterin enhed (IUD) eller intrauterint system (IUS) ).

   d.2. Barriere-præventionsmetoder: Kondom eller Okklusive hætte (membran eller cervikal/hvælvingshætter).

7. Forsøgspersoner skal demonstrere villighed til at overholde alle krav, instruktioner og begrænsninger angivet i protokollen, og skal give den skriftlige informerede samtykkeformular efter grundig forståelse.

   -

Ekskluderingskriterier:

1. Forsøgspersoner med en korrekt diagnosticeret sygdom inden for 30 dage før den første dosis af IP.
2. Forsøgspersoner, der har et QTcF-interval >450 msek (mand) eller >470 msek (kvinde) (Fridericias korrektion) ved screening. Vurderingen kan gentages én gang i løbet af screeningsperioden.
3. Systolisk blodtryk (SBP) >140 mmHg eller diastolisk blodtryk (DBP) >90 mmHg ved screening og indlæggelse, uanset antihypertensiv medicinstatus for forsøgspersonen. Vurderingerne kan gentages til bekræftelse efter at have hvilet i cirka 10 til 30 minutter.

4. Eventuelle laboratorieværdier med følgende afvigelser ved screening og indlæggelse. Laboratorietesten kan gentages én gang i løbet af screeningsperioden og dag -1.

   • Antal hvide blodlegemer (WBC) < 3000/μL

   • Hæmoglobin < 10 g/dL
   • Blodpladetal < 100000/μL
   • Kreatinin > øvre normalgrænse (ULN)
   • Alanin Aminotransferase (ALT) > ULN
   • Aspartat Aminotransferase (AST) > ULN
   • Total bilirubin > ULN i referenceområdet * Hvis der opnås enighed efter investigatorens skøn, kan der gøres undtagelser for isoleret ALAT- eller ASAT-forhøjelse <1,5× ULN, og bilirubinværdier, der er over ULN, for forsøgspersonen har en underliggende diagnose Gilberts syndrom.

5. Forsøgspersoner, der er blevet testet positive til følgende tests:

   - Humant immundefektvirus (HIV)

   - Hepatitis B-virus (HBV)

   - Hepatitis C-virus (HCV)

6. Kvindelige forsøgspersoner, der er ammende eller med positiv graviditetstest ved screeningsbesøget og/eller indlæggelsen.
7. Forsøgspersoner havde en historie med stofbrugsforstyrrelser i henhold til kriterierne i Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders 5. udgave (DSM-V).
8. Forsøgspersoner med positiv urinstoftest (inklusive cotinin-påvisning) eller positiv promilletest ved screening og på dag -1 (og på dag 15+ i kohorte 2).
9. Forsøgspersoner med underliggende medicinske, mentale eller psykologiske tilstande, der kan hæmme undersøgelsens overensstemmelse, eller, efter investigatorens skøn, udelukker deltagelse i undersøgelsen.
10. Sygehistorien indikerer kontraindikationer eller overfølsomhed over for brugen af ​​testmedicin [TML-6 eller andre komponenter i IP].

11. Forsøgspersoner tog en af ​​følgende systemisk absorberede medicin i den angivne varighed:

    - Enhver medicin (undtagen vitaminer, kosttilskud og hormonelle præventionsmidler til prævention) inden for 14 dage før den første dosis af IP, medmindre efter investigatorens og sponsorens mening vil medicinen ikke forstyrre undersøgelsen eller kompromittere forsøgspersonens sikkerhed.

    - Alle kendte enzyminducere/hæmmere eller midler, der signifikant ændrer lever- eller nyreclearance (f.eks. erythromycin, cimetidin, barbiturater, phenothiazin, clarithromycin, troleandomycin, ketoconazol, miconazol, fluconazol, fluconazol, itraconazol inden for de første 30 dage af IP-dosis) .

12. Forsøgspersonerne havde deltaget i forsøgslægemiddelforsøg og tog et hvilket som helst forsøgslægemiddel inden for 30 dage eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er længst, før den første dosis af IP.
13. Forsøgspersoner havde blodtab eller bloddonation på mere end 250 og 500 ml inden for henholdsvis 60 og 90 dage før den første dosis af IP.
14. Forsøgspersoner, der ikke kan stoppe koffeinindtagelsen i 48 timer før den første undersøgelsesdosis og i hele undersøgelsesperioden.
15. Forsøgspersoner, der er rygere eller tidligere rygere, som har brugt nikotinholdige produkter inden for 3 måneder før den første dosis af UP.
16. Uvillig eller ude af stand til at overholde livsstilsinstruktionerne beskrevet i protokollen.
17. Forsøgspersoner synes at have dårlig venøs adgang.

18. Forsøgspersoner har en hvilken som helst anden tilstand, som efter investigators mening udelukker forsøgspersonens deltagelse i undersøgelsen.

    Yderligere eksklusionskriterier for de raske voksne forsøgspersoner i kohorter 1-5 og 7-8:

19. Individer med en klinisk signifikant hæmatologisk, endokrin, kardiovaskulær, hepatisk, renal, gastrointestinal, pulmonal, immunologisk, metabolisk, urologisk lidelse og/eller malignitet som vurderet af investigator; forsøgspersoner med enhver prædisponerende tilstand, der kan interferere med absorption, distribution, metabolisme og udskillelse af lægemidler; forsøgspersoner, der tidligere har fået foretaget en gastrointestinal operation, undtagen blindtarmsoperation, hvis udført >90 dage før den første dosis af IP.

    Yderligere eksklusionskriterier for de raske ældre forsøgspersoner i kohorte 6 og 9:

20. Individer med en klinisk signifikant hæmatologisk, endokrin, kardiovaskulær, hepatisk, renal, gastrointestinal, pulmonal, immunologisk, metabolisk, urologisk lidelse og/eller malignitet, som ikke er velstyret og stabil, som vurderet af investigator; forsøgspersoner med enhver prædisponerende tilstand, der kan interferere med absorption, distribution, metabolisme og udskillelse af lægemidler; forsøgspersoner, der tidligere har fået foretaget en gastrointestinal operation, undtagen blindtarmsoperation, hvis udført >90 dage før den første dosis af IP.

21. Forsøgspersoner med estimeret glomerulær filtrationshastighed (eGFR, beregnet baseret på Cockcroft-Gault-formlen) på <60 ml/min/1,73 m2 i screeningsperioden. Hvis eGFR overskrider grænserne ovenfor, kan vurderingen gentages én gang i løbet af screeningsperioden.

    Yderligere eksklusionskriterier for fagene i kohorter 7-9:

22. Hvis forsøgspersonen har haft selvmordsforsøg som voksen eller selvmordstanker i det seneste år, der resulterede i farmakologisk behandling eller hospitalsindlæggelse, vil forsøgspersonen blive udelukket, hvis han/hun opfylder et af følgende kriterier.

    • Svar "ja" på punkt 4 eller 5 i afsnittet om selvmordstanker i Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) ved screening, hvis idéen opstod inden for de foregående 6 måneder.

    • Svar på "ja" på ethvert punkt i afsnittet om selvmordsadfærd i C-SSRS, bortset fra den ikke-selvmordsramte selvskadende adfærd, hvis denne adfærd fandt sted inden for de foregående 2 år.

    Yderligere eksklusionskriterier for fagene i kohorte 9:

23. Forsøgspersonen med klinisk signifikant abnorm fund i lumbalrøntgenundersøgelsen, som vurderes uforenelig med lumbalpunktur (LP) af investigator ved screening.
24. Forsøgspersonen har fået CSF-indsamling udført inden for 30 dage før dag -1.
25. Individet har en historie med klinisk signifikante rygsmerter og/eller skader (f.eks. klinisk signifikant degenerativ sygdom, spinal deformitet eller spinal kirurgi), som kan disponere for komplikationer eller tekniske vanskeligheder med LP, som vurderet af investigator.
26. Forsøgspersonen har udviklet tegn og symptomer på spinal radikulopati, herunder smerter i nedre ekstremiteter og paræstesier.
27. Forsøgspersonen har tegn på eller historie med betydelig aktiv blødning eller koagulationsforstyrrelse eller har modtaget lægemidler, der påvirker koagulation eller pladefunktion inden for 14 dage før LP-proceduren.
28. Forsøgspersonen har en lokal infektion på stikstedet.
29. Forsøgspersonen har ethvert fokalt neurologisk underskud, der kan tyde på en stigning i intrakranielt tryk.
30. Forsøgspersonen har et hvilket som helst unormalt fund ved oftalmologisk vurdering/fundoskopi, der indikerer forhøjet intrakranielt tryk (dvs. hævelse af optisk disk/ødem eller ukontrolleret hypertensiv retinopati).
31. Forsøgspersonen har unormale koagulationstest (protrombintid [PT]/internationalt normaliseret forhold [INR] og delvis tromboplastintid [PTT]) ved screening. Vurderingen kan gentages én gang i løbet af screeningsperioden.
32. Forsøgspersonen lider jævnligt af moderat til svær hovedpine, der kræver analgetika.

33. Forsøgspersonens sygehistorie viser overfølsomhed over for bedøvelsesmidlet eller dets derivater brugt under CSF-indsamling eller enhver medicin, der bruges til at forberede området for LP-proceduren.

    -