Vaiheen 1 turvallisuus- ja siedettävyystutkimus TML-6:sta terveillä ja iäkkäillä vapaaehtoisilla Alzheimerin taudin hoitoon

Terveet aikuiset: Tutkittavan ikä on ≥18-vuotias ja ≤55-vuotias seulonnassa Terveet iäkkäät aikuiset: Tutkittavan ikä on ≥60-vuotias ja ≤80-vuotias seulonnassa

Sisällön kriteerit:

1. Terveitä vapaaehtoisia miehiä ja naisia

2. Osat 1, 2 ja 4 (kohortit 1–5 ja 7–8): Tutkittavan ikä on ≥18 vuotta ja ≤55 vuotta vanha seulonnassa.

   Osat 3 ja 5 (kohortit 6 ja 9): Tutkittavan ikä on ≥60 vuotta vanha ja ≤80 vuotta vanha seulonnassa.

3. Osat 1, 2 ja 4 (kohortit 1–5 ja 7–8): Koehenkilöt, joiden kehon massaindeksi (BMI) seulonnassa on alueella ≥18,5 kg/m2 ja <30,0 kg/m2 osille 3 ja 5 (Kohortit 6 ja 9): Koehenkilöt, joiden BMI <30,0 kg/m2 Huomautus: BMI = ruumiinpaino (kg) / [pituus (m)]2; Ruumiinpaino on vähintään 50 kg seulonnassa ja sisäänpääsyssä.
4. Koehenkilöt, joiden terveydentila tutkija arvioi heidän sairaushistoriansa, fyysisten tutkimusten ja rutiinilaboratoriotutkimusten perusteella olevan tyydyttävä.
5. Hedelmällisessä iässä olevat naispuoliset koehenkilöt osoittavat negatiiviset raskaustestitulokset seulonnassa ja vastaanotolla.

6. Hedelmällisessä iässä olevat naispuoliset henkilöt, jotka sitoutuvat harjoittamaan seksuaalista raittiutta tai käyttämään ja jatkamaan kahden erittäin tehokkaan ehkäisymenetelmän käyttöä vähintään 30 päivää ennen seulontaa (aika pitenee 90 päivään suun kautta otettavien ehkäisyvalmisteiden käytössä) ja klo. vähintään 30 päivää tutkimustuotteen (IP) viimeisen annoksen jälkeen.

   Jotta koehenkilöä ei pidetä hedelmällisessä iässä, hänellä on täytynyt olla kuukautiset vähintään 12 kuukauden ajan ja follikkelia stimuloivan hormonin (FSH) taso varmistettu (postmenopausaalisella alueella) seulonnassa, tai hänellä on täytynyt olla kohdunpoisto, molemminpuolinen munanjohdinsidonta ja/tai molemminpuolinen munanpoisto (sairaushistorian perusteella).

   Hedelmällisessä iässä olevan naispuolisen tutkimushenkilön mieskumppanin on käytettävä kondomia ja varmistettava, että hänen kumppaninsa käyttää erittäin tehokasta ehkäisyä alla kuvatulla tavalla.

   Erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä ovat mm.

   1. Täydellinen raittius (kun tämä on sopusoinnussa kohteen ensisijaisen ja tavanomaisen elämäntavan kanssa). Säännöllinen raittius (esim. kalenteri, ovulaatio, oireet, ovulaation jälkeiset menetelmät) ja vieroitus eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä.
   2. Naisten sterilointi (on ollut kirurginen molemminpuolinen munanpoisto, johon liittyy tai ei kohdunpoistoa), täydellinen kohdunpoisto tai munanjohtimien ligaatio vähintään 6 viikkoa ennen tutkimushoidon aloittamista. Pelkän munanpoiston tapauksessa vain, kun naisen lisääntymistila on varmistettu seurantahormonitason arvioinnilla.
   3. Miesten sterilointi (vähintään 6 kuukautta ennen seulontaa). Naispuolisten koehenkilöiden osalta vasektomoidun mieskumppanin tulisi olla tämän kohteen ainoa kumppani.
   4. Seuraavien lueteltujen menetelmien yhdistelmä (d.1+d.2):

   d.1. Suun kautta otettavien, injektoitujen tai implantoitujen hormonaalisten ehkäisymenetelmien tai muiden hormonaalisten ehkäisymuotojen, joilla on vastaava teho (epäonnistumisprosentti < 1 %), esimerkiksi hormonaalinen emätinrengas tai transdermaalinen hormoniehkäisy, kohdunsisäinen laite (IUD) tai kohdunsisäinen järjestelmä (IUS) ).

   d.2. Esteehkäisymenetelmät: Kondomi tai okklusiivinen korkki (kalvo- tai kohdunkaulan/holvikorkki).

7. Tutkittavien on osoitettava halukkuutensa noudattaa kaikkia pöytäkirjassa mainittuja vaatimuksia, ohjeita ja rajoituksia, ja heidän on toimitettava kirjallinen tietoinen suostumuslomake perusteellisen ymmärtämisen jälkeen.

   -

Poissulkemiskriteerit:

1. Koehenkilöt, joilla on mikä tahansa kunnolla diagnosoitu sairaus 30 päivän sisällä ennen ensimmäistä IP-annosta.
2. Koehenkilöt, joiden QTcF-aika on > 450 ms (mies) tai > 470 ms (nainen) (Friderician korjaus) seulonnassa. Arviointi voidaan toistaa kerran seulontajakson aikana.
3. Systolinen verenpaine (SBP) >140 mmHg tai diastolinen verenpaine (DBP) >90 mmHg seulonnassa ja vastaanotolla riippumatta potilaan verenpainelääkityksen tilasta. Arvioinnit voidaan toistaa vahvistusta varten noin 10-30 minuutin levon jälkeen.

4. Mahdolliset laboratorioarvot, joissa on seuraavat poikkeamat seulonnan ja vastaanoton yhteydessä. Laboratoriotesti voidaan toistaa kerran seulontajakson ja päivän -1 aikana.

   • Valkosolujen määrä (WBC) < 3000/μl

   • Hemoglobiini < 10 g/dl
   • Verihiutalemäärä < 100 000/μl
   • Kreatiniini > normaalin yläraja (ULN)
   • Alaniiniaminotransferaasi (ALT) > ULN
   • Aspartaattiaminotransferaasi (AST) > ULN
   • Kokonaisbilirubiini > viitealueen ULN * Jos yhteisymmärrykseen päästään tutkijan harkinnan mukaan, poikkeuksia voidaan tehdä, jos ALAT- tai ASAT-arvojen nousu on <1,5 × ULN ja bilirubiiniarvot, jotka ovat ULN:n yläpuolella, koehenkilöllä on taustalla Gilbertin oireyhtymä.

5. Koehenkilöt, jotka on testattu positiivisina seuraavissa testeissä:

   - Ihmisen immuunikatovirus (HIV)

   - B-hepatiittivirus (HBV)

   - C-hepatiittivirus (HCV)

6. Naishenkilöt, jotka imettävät tai joiden raskaustesti on positiivinen seulontakäynnillä ja/tai vastaanotolla.
7. Koehenkilöillä oli aiemmin ollut päihteiden käytön häiriöitä Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders 5th edition (DSM-V) kriteerien mukaisesti.
8. Koehenkilöt, joilla on positiivinen virtsan huumetesti (mukaan lukien kotiniinin havaitseminen) tai positiivinen veren alkoholitesti seulonnassa ja päivänä -1 (ja päivänä 15+ kohortissa 2).
9. Koehenkilöt, joilla on taustalla olevia lääketieteellisiä, henkisiä tai psykologisia sairauksia, jotka voivat haitata tutkimuksen noudattamista tai, tutkijan harkinnan mukaan, estää osallistumisen tutkimukseen.
10. Sairaushistoria viittaa vasta-aiheisiin tai yliherkkyyteen testilääkkeiden [TML-6 tai IP:n komponenttien] käytölle.

11. Koehenkilöt ottivat mitä tahansa seuraavista systeemisesti imeytyvistä lääkkeistä määritellyn ajan kuluessa:

    - Kaikki lääkkeet (lukuun ottamatta vitamiinit, ravintolisät ja hormonaaliset ehkäisyvalmisteet) 14 päivän sisällä ennen ensimmäistä IP-annosta, ellei tutkijan ja sponsorin mielestä lääkitys häiritse tutkimusta tai vaaranna koehenkilön kykyä turvallisuutta.

    - Kaikki tunnetut entsyymi-induktorit/inhibiittorit tai aineet, jotka muuttavat merkittävästi maksan tai munuaisten puhdistumaa (esim. erytromysiini, simetidiini, barbituraatit, fenotiatsiini, klaritromysiini, troleandomysiini, ketokonatsoli, mikonatsoli, flukonatsoli, itrakonatsoli) ensimmäisten 30 päivän sisällä ennen IP-annosta .

12. Koehenkilöt olivat osallistuneet tutkimuslääketutkimuksiin ja ottaneet mitä tahansa tutkittavaa lääkettä 30 päivän tai 5 puoliintumisajan kuluessa, sen mukaan kumpi on pidempi, ennen IP-ajan ensimmäistä annosta.
13. Koehenkilöillä oli yli 250 ja 500 ml verenluovutusta 60 ja 90 päivän aikana ennen ensimmäistä IP-annosta.
14. Koehenkilöt, jotka eivät voi lopettaa kofeiinin saantia 48 tuntia ennen ensimmäistä tutkimusannosta ja koko tutkimusjakson ajan.
15. Tutkittavat, jotka ovat tupakoitsijoita tai entisiä tupakoitsijoita, jotka ovat käyttäneet nikotiinia sisältäviä tuotteita 3 kuukauden aikana ennen ensimmäistä IP-annosta.
16. Ei halua tai pysty noudattamaan protokollassa kuvattuja elämäntapaohjeita.
17. Koehenkilöillä näyttää olevan huono pääsy laskimoon.

18. Koehenkilöillä on jokin muu ehto, joka tutkijan näkemyksen mukaan estää tutkittavan osallistumisen tutkimukseen.

    Muut poissulkemiskriteerit terveille aikuisille kohorteissa 1–5 ja 7–8:

19. Koehenkilöt, joilla on kliinisesti merkittävä hematologinen, endokriininen, kardiovaskulaarinen, maksan, munuaisten, maha-suolikanavan, keuhkojen, immunologinen, metabolinen, urologinen häiriö ja/tai pahanlaatuinen kasvain tutkijan arvioiden mukaan; henkilöt, joilla on mikä tahansa altistava sairaus, joka saattaa häiritä lääkkeiden imeytymistä, jakautumista, aineenvaihduntaa ja erittymistä; koehenkilöt, joille on tehty jokin aikaisempi maha-suolikanavan leikkaus, paitsi umpilisäkkeen poisto, jos se tehtiin > 90 päivää ennen ensimmäistä IP-annosta.

    Muut poissulkemiskriteerit terveille iäkkäille kohorteissa 6 ja 9:

20. Potilaat, joilla on kliinisesti merkittävä hematologinen, endokriininen, kardiovaskulaarinen, maksan, munuaisten, maha-suolikanavan, keuhkojen, immunologinen, aineenvaihdunta-, urologinen häiriö ja/tai pahanlaatuinen sairaus ja/tai pahanlaatuinen kasvain, jota ei ole hyvin hoidettu ja stabiili tutkijan arvioiden mukaan; henkilöt, joilla on mikä tahansa altistava sairaus, joka saattaa häiritä lääkkeiden imeytymistä, jakautumista, aineenvaihduntaa ja erittymistä; koehenkilöt, joille on tehty jokin aikaisempi maha-suolikanavan leikkaus, paitsi umpilisäkkeen poisto, jos se tehtiin > 90 päivää ennen ensimmäistä IP-annosta.

21. Koehenkilöt, joiden arvioitu glomerulaarinen suodatusnopeus (eGFR, laskettu Cockcroft-Gault-kaavan perusteella) on <60 ml/min/1,73 m2 seulontajakson aikana. Jos eGFR ylittää yllä olevat rajat, arviointi voidaan toistaa kerran seulontajakson aikana.

    Muut poissulkemiskriteerit kohorttien 7–9 aiheille:

22. Jos tutkittavalla on aiemmin ollut itsemurhayrityksiä aikuisena tai itsemurha-ajatuksia viimeisen vuoden aikana, joka on johtanut lääkehoitoon tai sairaalahoitoon, koehenkilö suljetaan pois, jos hän täyttää jonkin seuraavista kriteereistä.

    • Vastaus "kyllä" Columbia-Suicide Severity Rating Scale:n (C-SSRS) itsemurha-ajatusten osion kohtaan 4 tai 5 seulonnassa, jos ajatus on esiintynyt edellisten 6 kuukauden aikana.

    • Vastaus "kyllä" mihin tahansa kohtaan C-SSRS:n itsetuhoinen käyttäytyminen, paitsi ei-itsetuhoinen itsensä vahingoittava käytös, jos tällaista käyttäytymistä on esiintynyt kahden edellisen vuoden aikana.

    Muut poissulkemiskriteerit kohortin 9 aiheille:

23. Kohde, jolla on kliinisesti merkittävä poikkeava löydös lannerangan röntgentutkimuksessa, jonka tutkija pitää seulonnassa ristiriitaisena lannepunktion (LP) kanssa.
24. Koehenkilölle on suoritettu CSF-keräys 30 päivän sisällä ennen päivää -1.
25. Kohdeella on ollut kliinisesti merkittävää selkäkipua ja/tai vammoja (esim. kliinisesti merkittävä rappeuttava sairaus, selkärangan epämuodostuma tai selkärangan leikkaus), jotka voivat altistaa komplikaatioille tai teknisille vaikeuksille LP:n kanssa tutkijan arvioiden mukaan.
26. Potilaalle on kehittynyt selkärangan radikulopatian merkkejä ja oireita, mukaan lukien alaraajojen kipu ja parestesiat.
27. Potilaalla on todisteita tai historiaa merkittävästä aktiivisesta verenvuoto- tai hyytymishäiriöstä tai hän on saanut lääkkeitä, jotka vaikuttavat koagulaatioon tai levyn toimintaan 14 päivän sisällä ennen LP-menettelyä.
28. Potilaalla on paikallinen infektio pistoskohdassa.
29. Potilaalla on jokin fokaalinen neurologinen puute, joka saattaa viitata kallonsisäisen paineen nousuun.
30. Kohdeella on mikä tahansa epänormaali löydös oftalmologisessa arvioinnissa/fundoskopiassa, joka viittaa kohonneeseen kallonsisäiseen paineeseen (eli optisen levyn turvotus/turvotus tai hallitsematon hypertensiivinen retinopatia).
31. Potilaalla on epänormaalit hyytymistestit (protrombiiniaika [PT]/kansainvälinen normalisoitu suhde [INR] ja osittainen tromboplastiiniaika [PTT]) seulonnassa. Arviointi voidaan toistaa kerran seulontajakson aikana.
32. Kohde kärsii säännöllisesti keskivaikeasta tai vaikeasta päänsärystä, joka vaatii kipulääkkeitä.

33. Potilaan sairaushistoria osoittaa yliherkkyyttä anestesia-aineelle tai sen johdannaisille, joita käytettiin CSF-keräyksen aikana tai mille tahansa lääkkeelle, jota käytetään LP-toimenpiteen alueen valmistelussa.

    -