Fáze 1 studie bezpečnosti a snášenlivosti TML-6 u zdravých a starších dobrovolníků pro léčbu Alzheimerovy choroby

Zdraví dospělí: Věk subjektu je ≥18 let a ≤55 let při screeningu Zdraví starší dospělí: Věk subjektu je ≥60 let a ≤80 let při screeningu

Kritéria zahrnutí:

1. Zdraví muži a ženy dobrovolníci

2. Části 1, 2 a 4 (Kohorty 1-5 a 7-8): Věk subjektu je při screeningu ≥18 let a ≤55 let.

   Části 3 a 5 (Kohorty 6 a 9): Věk subjektu je ≥60 let a ≤80 let při screeningu.

3. Pro Části 1, 2 a 4 (Kohorty 1-5 a 7-8): Subjekty, jejichž index tělesné hmotnosti (BMI) při screeningu je v rozmezí ≥18,5 kg/m2 a <30,0 kg/m2 Pro Části 3 a 5 (Kohorty 6 a 9): Subjekty, jejichž BMI <30,0 kg/m2 Poznámka: BMI = tělesná hmotnost (kg) / [výška (m)]2; Tělesná hmotnost není při screeningu a přijetí nižší než 50 kg.
4. Subjekty, které zkoušející považuje za uspokojivé zdraví prostřednictvím posouzení jejich lékařské anamnézy, fyzikálních vyšetření a rutinních laboratorních testů.
5. Ženy ve fertilním věku vykazují negativní výsledky těhotenských testů při screeningu a přijetí.

6. Subjekty ve fertilním věku, které se zavázaly praktikovat sexuální abstinenci nebo užívat a nadále používat 2 vysoce účinné antikoncepce antikoncepce po dobu nejméně 30 dnů před screeningem (tato doba se prodlouží na 90 dnů pro užívání perorální antikoncepce) a po dobu nejméně 30 dnů po poslední dávce hodnoceného přípravku (IP).

   Aby subjekt nebyl považován za subjekt ve fertilním věku, musí mít amenoreu po dobu alespoň 12 měsíců s potvrzenou hladinou folikuly stimulujícího hormonu (FSH) (v postmenopauzálním rozmezí) při screeningu nebo musí mít hysterektomii, bilaterální tubární ligaci a/nebo bilaterální ooforektomii (podle anamnézy).

   Mužský partner sledované ženy s potenciálem otěhotnět musí používat kondom a zajistit, aby jeho partnerka používala vysoce účinnou antikoncepci, jak je uvedeno níže.

   Mezi vysoce účinné metody antikoncepce patří:

   1. Úplná abstinence (pokud je v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem subjektu). Periodická abstinence (např. kalendářní, ovulační, symptotermální, postovulační metody) a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce.
   2. Sterilizace žen (prodělala chirurgickou bilaterální ooforektomii s nebo bez hysterektomie), totální hysterektomii nebo podvázání vejcovodů alespoň 6 týdnů před zahájením studijní léčby. V případě samotné ooforektomie pouze tehdy, když je reprodukční stav ženy potvrzen kontrolním vyšetřením hormonální hladiny.
   3. Mužská sterilizace (nejméně 6 měsíců před screeningem). Pro ženské subjekty ve studii by měl být mužský partner po vasektomii jediným partnerem tohoto subjektu.
   4. Kombinace následujících uvedených metod (d.1+d.2):

   d.1. Použití perorálních, injekčních nebo implantovaných hormonálních metod antikoncepce nebo jiných forem hormonální antikoncepce, které mají srovnatelnou účinnost (míra selhání <1 %), například hormonální vaginální kroužek nebo transdermální hormonální antikoncepce, nitroděložní tělísko (IUD) nebo nitroděložní systém (IUS ).

   d.2. Bariérové ​​metody antikoncepce: kondom nebo okluzivní čepice (bránice nebo cervikální čepice).

7. Subjekty musí prokázat ochotu splnit všechny požadavky, pokyny a omezení uvedené v protokolu a po důkladném pochopení musí poskytnout písemný formulář informovaného souhlasu.

   -

Kritéria vyloučení:

1. Subjekty s jakýmkoli řádně diagnostikovaným onemocněním během 30 dnů před první dávkou IP.
2. Subjekty, které mají QTcF interval >450 ms (muž) nebo >470 ms (žena) (korekce Fridericii) při screeningu. Hodnocení lze během screeningového období jednou opakovat.
3. Systolický krevní tlak (SBP) >140 mmHg nebo diastolický krevní tlak (DBP) >90 mmHg při screeningu a přijetí, bez ohledu na stav antihypertenzní medikace u subjektu. Hodnocení lze pro potvrzení opakovat po odpočinku po dobu přibližně 10 až 30 minut.

4. Jakékoli laboratorní hodnoty s následujícími odchylkami při screeningu a příjmu. Laboratorní test lze během screeningového období a Den -1 jednou opakovat.

   • Počet bílých krvinek (WBC) < 3000/μl

   • Hemoglobin < 10 g/dl
   • Počet krevních destiček < 100 000/μL
   • Kreatinin > horní hranice normálu (ULN)
   • Alaninaminotransferáza (ALT) > ULN
   • Aspartátaminotransferáza (AST) > ULN
   • Celkový bilirubin > ULN referenčního rozmezí * Je-li dosaženo shody podle uvážení zkoušejícího, mohou být provedeny výjimky pro izolované zvýšení ALT nebo AST <1,5× ULN a hodnoty bilirubinu, které jsou nad ULN u subjektu, který má základní diagnózu Gilbertův syndrom.

5. Subjekty, které byly pozitivně testovány na následující testy:

   - virus lidské imunodeficience (HIV)

   - virus hepatitidy B (HBV)

   - virus hepatitidy C (HCV)

6. Ženy, které jsou kojící nebo s pozitivním těhotenským testem při screeningové návštěvě a/nebo přijetí.
7. Subjekty měly v anamnéze poruchy užívání látek podle kritérií Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders 5th edition (DSM-V).
8. Subjekty s pozitivním testem na drogy v moči (včetně detekce kotininu) nebo pozitivním testem na alkohol v krvi při screeningu a v den -1 (a v den 15+ v kohortě 2).
9. Subjekty se základními zdravotními, duševními nebo psychologickými stavy, které mohou bránit dodržování studie nebo, podle uvážení zkoušejícího, bránit účasti ve studii.
10. Anamnéza ukazuje na kontraindikace nebo přecitlivělost na použití testovaných léků [TML-6 nebo jakékoli složky IP].

11. Subjekty užívaly kterékoli z následujících systémově absorbovaných léků v určených délkách:

    - Jakékoli léky (kromě vitamínů, potravinových doplňků a hormonální antikoncepce pro kontrolu porodnosti) během 14 dnů před první dávkou IP, pokud podle názoru zkoušejícího a zadavatele nebude lék narušovat studii nebo ohrožovat subjekt bezpečnost.

    - Jakékoli známé induktory/inhibitory enzymů nebo látky, které významně mění hepatální nebo renální clearance (např. .

12. Subjekty se účastnily výzkumných testů léků a před první dávkou IP užily jakýkoli testovaný lék během 30 dnů nebo 5 poločasů, podle toho, co je delší.
13. Subjekty ztratily krev nebo darovaly krev více než 250 a 500 ml během 60 a 90 dnů před první dávkou IP.
14. Subjekty, které nemohou zastavit příjem kofeinu po dobu 48 hodin před první studijní dávkou a během celého období studie.
15. Subjekty, které jsou kuřáky nebo bývalými kuřáky, kteří užívali produkty obsahující nikotin během 3 měsíců před první dávkou IP.
16. Neochota nebo neschopnost dodržovat pokyny k životosprávě popsané v protokolu.
17. Zdá se, že subjekty mají špatný žilní přístup.

18. Subjekty mají jakýkoli jiný stav, který podle názoru zkoušejícího vylučuje účast subjektu ve studii.

    Další vylučovací kritéria pro zdravé dospělé subjekty v kohortách 1-5 a 7-8:

19. Subjekty s klinicky významnou hematologickou, endokrinní, kardiovaskulární, jaterní, renální, gastrointestinální, plicní, imunologickou, metabolickou, urologickou poruchou a/nebo malignitou podle posouzení zkoušejícího; subjekty s jakýmkoli predisponujícím stavem, který by mohl interferovat s absorpcí, distribucí, metabolismem a vylučováním léků; subjekty, které podstoupily jakoukoli předchozí gastrointestinální operaci, s výjimkou apendektomie, pokud byla provedena > 90 dní před první dávkou IP.

    Další vylučovací kritéria pro zdravé starší subjekty v kohortách 6 a 9:

20. Subjekty s klinicky významnou hematologickou, endokrinní, kardiovaskulární, jaterní, renální, gastrointestinální, plicní, imunologickou, metabolickou, urologickou poruchou a/nebo maligním onemocněním, které není dobře zvládnuto a stabilní, jak posoudil zkoušející; subjekty s jakýmkoli predisponujícím stavem, který by mohl interferovat s absorpcí, distribucí, metabolismem a vylučováním léků; subjekty, které podstoupily jakoukoli předchozí gastrointestinální operaci, s výjimkou apendektomie, pokud byla provedena > 90 dní před první dávkou IP.

21. Subjekty s odhadovanou rychlostí glomerulární filtrace (eGFR, vypočtená na základě Cockcroft-Gaultova vzorce) <60 ml/min/1,73 m2 během období prověřování. Pokud eGFR překročí výše uvedené limity, hodnocení lze během období screeningu jednou opakovat.

    Další kritéria vyloučení pro subjekty v kohortách 7–9:

22. Pokud měl subjekt v minulosti pokus o sebevraždu jako dospělý nebo sebevražedné myšlenky v posledním roce, které vedly k farmakologické léčbě nebo hospitalizaci, bude subjekt vyloučen, pokud splní kterékoli z následujících kritérií.

    • Odpověď „ano“ na položky 4 nebo 5 části Sebevražedné myšlenky v Columbia-Sebevražedné stupnici závažnosti (C-SSRS) při screeningu, pokud se myšlenka objevila v předchozích 6 měsících.

    • Odpověď „ano“ na kteroukoli položku v sekci Sebevražedné chování C-SSRS, s výjimkou nesuicidálního sebepoškozujícího chování, pokud k tomuto chování došlo v předchozích 2 letech.

    Další kritéria vyloučení pro subjekty v kohortě 9:

23. Subjekt s klinicky významným abnormálním nálezem při lumbálním rentgenovém vyšetření, který je zkoušejícím při screeningu považován za neslučitelný s lumbální punkcí (LP).
24. Subjektu byl proveden odběr CSF do 30 dnů před dnem -1.
25. Subjekt má v anamnéze klinicky významnou bolest zad a/nebo zranění (např. klinicky významné degenerativní onemocnění, deformace páteře nebo operace páteře), které mohou podle posouzení výzkumníka predisponovat ke komplikacím nebo technickým potížím s LP.
26. U subjektu se vyvinuly známky a symptomy spinální radikulopatie, včetně bolesti dolních končetin a parestezií.
27. Subjekt má důkaz nebo anamnézu významného aktivního krvácení nebo poruchy koagulace nebo dostával léky, které ovlivňují koagulaci nebo funkci ploténky během 14 dnů před výkonem LP.
28. Subjekt má lokální infekci v místě vpichu.
29. Subjekt má jakýkoli fokální neurologický deficit, který by mohl naznačovat zvýšení intrakraniálního tlaku.
30. Subjekt má jakýkoli abnormální nález při oftalmologickém vyšetření/fundoskopii svědčící o zvýšeném intrakraniálním tlaku (tj. otok/edém optického disku nebo nekontrolovaná hypertenzní retinopatie).
31. Subjekt má při screeningu abnormální koagulační testy (protrombinový čas [PT]/mezinárodní normalizovaný poměr [INR] a parciální tromboplastinový čas [PTT]). Hodnocení lze během screeningového období jednou opakovat.
32. Subjekt pravidelně trpí středně silnými až těžkými bolestmi hlavy vyžadujícími analgetika.

33. Anamnéza subjektu ukazuje přecitlivělost na anestetikum nebo jeho deriváty použité při odběru CSF nebo na jakoukoli medikaci použitou k přípravě oblasti výkonu LP.

    -