Un estudio de fase 1 de seguridad y tolerabilidad de TML-6 en voluntarios sanos y ancianos para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer

Adultos sanos: la edad del sujeto es ≥18 años y ≤55 años en el momento de la selección Adultos mayores sanos: la edad del sujeto es ≥60 años y ≤80 años en el momento de la selección

Criterios de inclusión:

1. Voluntarios sanos, hombres y mujeres.

2. Para las Partes 1, 2 y 4 (Cohortes 1-5 y 7-8): la edad del sujeto es ≥18 años y ≤55 años en el momento de la selección.

   Para las partes 3 y 5 (cohortes 6 y 9): la edad del sujeto es ≥60 años y ≤80 años en el momento de la selección.

3. Para las Partes 1, 2 y 4 (Cohortes 1-5 y 7-8): Sujetos cuyo índice de masa corporal (IMC) en el momento de la selección esté dentro de un rango de ≥18,5 kg/m2 y <30,0 kg/m2 Para las Partes 3 y 5 (Cohortes 6 y 9): Sujetos cuyo IMC <30,0 kg/m2 Nota: IMC = Peso corporal (kg) / [Estatura (m)]2; El peso corporal no es inferior a 50 kg en el momento del examen y el ingreso.
4. Sujetos que el investigador considera que gozan de salud satisfactoria mediante una evaluación de su historial médico, exámenes físicos y pruebas de laboratorio de rutina.
5. Las mujeres en edad fértil muestran resultados negativos de la prueba de embarazo en el momento de la selección y el ingreso.

6. Mujeres en edad fértil, que se comprometan a practicar la abstinencia sexual o a usar y continuar usando 2 anticonceptivos anticonceptivos altamente eficaces durante al menos 30 días antes de la evaluación (ese período se extenderá a 90 días para el uso de anticonceptivos orales) y durante al menos al menos 30 días después de la última dosis del producto en investigación (IP).

   Para que se considere que una sujeto no está en edad fértil, debe haber estado amenorreica durante al menos 12 meses con un nivel confirmado de hormona estimulante del folículo (FSH) (dentro del rango posmenopáusico) en el momento de la selección, o debe haber tenido una histerectomía. una ligadura de trompas bilateral y/o una ooforectomía bilateral (según lo determine el historial médico).

   La pareja masculina de una sujeto de estudio femenina en edad fértil debe usar un condón y asegurarse de que su pareja use un método anticonceptivo altamente efectivo como se describe a continuación.

   Los métodos anticonceptivos altamente efectivos incluyen:

   1. Abstinencia total (cuando ésta esté acorde con el estilo de vida preferido y habitual del sujeto). La abstinencia periódica (por ejemplo, calendario, ovulación, métodos sintotérmicos, posovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables.
   2. Esterilización femenina (haber tenido ooforectomía quirúrgica bilateral con o sin histerectomía), histerectomía total o ligadura de trompas al menos 6 semanas antes de tomar el tratamiento del estudio. En caso de ooforectomía sola, sólo cuando el estado reproductivo de la mujer haya sido confirmado mediante una evaluación de seguimiento del nivel hormonal.
   3. Esterilización masculina (al menos 6 meses antes de la selección). Para las mujeres del estudio, la pareja masculina vasectomizada debe ser la única pareja de ese sujeto.
   4. Combinación de los siguientes métodos enumerados (d.1+d.2):

   d.1. Uso de métodos anticonceptivos hormonales orales, inyectados o implantados u otras formas de anticoncepción hormonal que tengan una eficacia comparable (tasa de fracaso <1%), por ejemplo, anillo vaginal hormonal o anticonceptivo hormonal transdérmico, dispositivo intrauterino (DIU) o sistema intrauterino (SIU). ).

   d.2. Métodos anticonceptivos de barrera: Condón o capuchón oclusivo (diafragma o capuchones cervicales/bóveda).

7. Los sujetos deben demostrar voluntad de cumplir con todos los requisitos, instrucciones y restricciones establecidos en el protocolo, y deben proporcionar el formulario de consentimiento informado por escrito después de una comprensión profunda.

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Criterios de exclusión:

1. Sujetos con alguna enfermedad debidamente diagnosticada dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del IP.
2. Sujetos que tienen un intervalo QTcF >450 ms (hombre) o >470 ms (mujer) (corrección de Fridericia) en el momento de la selección. La evaluación podrá repetirse una vez durante el período de selección.
3. Presión arterial sistólica (PAS)> 140 mmHg o presión arterial diastólica (PAD)> 90 mmHg en el momento de la selección y el ingreso, independientemente del estado de medicación antihipertensiva del sujeto. Las evaluaciones pueden repetirse para confirmación después de descansar aproximadamente de 10 a 30 minutos.

4. Cualquier valor de laboratorio con las siguientes desviaciones en el momento de la selección y el ingreso. La prueba de laboratorio puede repetirse una vez durante el período de selección y el día -1.

   • Recuento de glóbulos blancos (WBC) < 3000/μL

   • Hemoglobina < 10 g/dL
   • Recuento de plaquetas < 100.000/μL
   • Creatinina > límite superior de lo normal (LSN)
   • Alanina Aminotransferasa (ALT) > LSN
   • Aspartato aminotransferasa (AST) > LSN
   • Bilirrubina total > LSN del rango de referencia * Si se obtiene un acuerdo según el criterio del investigador, se pueden hacer excepciones para una elevación aislada de ALT o AST <1,5× LSN y valores de bilirrubina que estén por encima del LSN para un sujeto con un diagnóstico subyacente de síndrome de Gilbert.

5. Sujetos que hayan dado positivo en las siguientes pruebas:

   - Virus de inmunodeficiencia humana (VIH)

   - Virus de la hepatitis B (VHB)

   - Virus de la hepatitis C (VHC)

6. Mujeres en período de lactancia o con prueba de embarazo positiva en la visita de selección y/o ingreso.
7. Los sujetos tenían antecedentes de trastornos por uso de sustancias según los criterios del Manual diagnóstico y estadístico de trastornos mentales, quinta edición (DSM-V).
8. Sujetos con prueba de drogas en orina positiva (incluida la detección de cotinina) o prueba de alcohol en sangre positiva en la selección y el día -1 (y el día 15+ en la cohorte 2).
9. Sujetos con condiciones médicas, mentales o psicológicas subyacentes que puedan impedir el cumplimiento del estudio o, a discreción del investigador, impedir la participación en el estudio.
10. La historia clínica indica contraindicaciones o hipersensibilidad al uso de los medicamentos de prueba [TML-6 o cualquiera de los componentes del IP].

11. Los sujetos tomaron cualquiera de los siguientes medicamentos de absorción sistémica en las duraciones especificadas:

    - Cualquier medicamento (excluidos vitaminas, complementos alimenticios y anticonceptivos hormonales para el control de la natalidad) dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del IP, a menos que en opinión del investigador y patrocinador, el medicamento no interferirá con el estudio ni comprometerá la vida del sujeto. seguridad.

    - Cualquier inductor/inhibidor de enzimas conocido o agente que altere significativamente el aclaramiento hepático o renal (p. ej., eritromicina, cimetidina, barbitúricos, fenotiazina, claritromicina, troleandomicina, ketoconazol, miconazol, fluconazol, itraconazol) dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del IP .

12. Los sujetos habían participado en ensayos de fármacos en investigación y habían tomado cualquier fármaco en investigación dentro de los 30 días o 5 vidas medias, lo que fuera más largo, antes de la primera dosis del IP.
13. Los sujetos tuvieron una pérdida de sangre o una donación de sangre de más de 250 y 500 ml dentro de los 60 y 90 días, respectivamente, antes de la primera dosis del IP.
14. Sujetos que no pueden dejar de consumir cafeína durante las 48 horas anteriores a la primera dosis del estudio y durante todo el período del estudio.
15. Sujetos que sean fumadores o exfumadores que hayan consumido productos que contienen nicotina en los 3 meses anteriores a la primera dosis del IP.
16. No querer o no poder cumplir con las instrucciones de estilo de vida descritas en el protocolo.
17. Los sujetos parecen tener un acceso venoso deficiente.

18. Los sujetos tienen cualquier otra condición que, en opinión del investigador, impide la participación del sujeto en el estudio.

    Criterios de exclusión adicionales para sujetos adultos sanos en las cohortes 1-5 y 7-8:

19. Sujetos con un trastorno hematológico, endocrino, cardiovascular, hepático, renal, gastrointestinal, pulmonar, inmunológico, metabólico, urológico y/o malignidad clínicamente significativo a juicio del investigador; sujetos con cualquier condición predisponente que pueda interferir con la absorción, distribución, metabolismo y excreción de fármacos; sujetos que hayan tenido alguna cirugía gastrointestinal previa, excepto apendicectomía si se realizó >90 días antes de la primera dosis del IP.

    Criterios de exclusión adicionales para sujetos ancianos sanos en las cohortes 6 y 9:

20. Sujetos con un trastorno hematológico, endocrino, cardiovascular, hepático, renal, gastrointestinal, pulmonar, inmunológico, metabólico, urológico y/o malignidad clínicamente significativo que no esté bien controlado y no sea estable, a juicio del investigador; sujetos con cualquier condición predisponente que pueda interferir con la absorción, distribución, metabolismo y excreción de fármacos; sujetos que hayan tenido alguna cirugía gastrointestinal previa, excepto apendicectomía si se realizó >90 días antes de la primera dosis del IP.

21. Sujetos con una tasa de filtración glomerular estimada (eGFR, calculada según la fórmula de Cockcroft-Gault) de <60 ml/min/1,73 m2 durante el período de selección. Si la eGFR excede los límites anteriores, la evaluación puede repetirse una vez durante el período de evaluación.

    Criterios de exclusión adicionales para los sujetos de las cohortes 7-9:

22. Si el sujeto tiene antecedentes de intento de suicidio en la edad adulta o ideación de suicidio en el último año que resultó en tratamiento farmacológico u hospitalización, el sujeto será excluido si cumple con alguno de los siguientes criterios.

    • Respuesta "sí" en los ítems 4 o 5 de la sección de Ideación suicida de la Escala de calificación de gravedad del suicidio de Columbia (C-SSRS) en la selección si la ideación ocurrió en los 6 meses anteriores.

    • Responder "sí" a cualquier ítem de la sección Comportamiento suicida del C-SSRS, excepto para el Comportamiento autolesivo no suicida si este comportamiento ocurrió en los 2 años anteriores.

    Criterios de exclusión adicionales para los sujetos de la cohorte 9:

23. El sujeto con un hallazgo anormal clínicamente significativo en el examen de rayos X lumbar que el investigador considera incompatible con la punción lumbar (LP) en el momento de la selección.
24. Al sujeto se le realizó una recolección de LCR dentro de los 30 días anteriores al Día -1.
25. El sujeto tiene antecedentes de dolor y/o lesión de espalda clínicamente significativa (p. ej., enfermedad degenerativa clínicamente significativa, deformidad de la columna o cirugía de la columna) que pueden predisponer a complicaciones o dificultades técnicas con la LP, a juicio del investigador.
26. El sujeto ha desarrollado signos y síntomas de radiculopatía espinal, incluido dolor en las extremidades inferiores y parestesias.
27. El sujeto tiene evidencia o antecedentes de sangrado activo significativo o trastorno de coagulación o ha recibido medicamentos que afectan la coagulación o la función de la placa dentro de los 14 días anteriores al procedimiento de LP.
28. El sujeto tiene una infección local en el lugar de la punción.
29. El sujeto tiene algún déficit neurológico focal que pueda sugerir un aumento de la presión intracraneal.
30. El sujeto tiene algún hallazgo anormal en la evaluación oftalmológica/fundoscopia que indique un aumento de la presión intracraneal (es decir, hinchazón/edema del disco óptico o retinopatía hipertensiva no controlada).
31. El sujeto tiene pruebas de coagulación anormales (tiempo de protrombina [TP]/relación internacional normalizada [INR] y tiempo de tromboplastina parcial [PTT]) en el momento de la selección. La evaluación podrá repetirse una vez durante el período de selección.
32. El sujeto sufre regularmente dolores de cabeza de moderados a intensos que requieren analgésicos.

33. El historial médico del sujeto muestra hipersensibilidad al anestésico o sus derivados utilizados durante la recolección de LCR o cualquier medicamento utilizado para preparar el área del procedimiento de LP.

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