En fase 1-sikkerhets- og tolerabilitetsstudie av TML-6 hos friske og eldre frivillige for behandling av Alzheimers sykdom

Friske voksne: Forsøkspersonens alder er ≥18 år og ≤55 år ved screening Friske eldre voksne: Forsøkspersonens alder er ≥60 år og ≤80 år ved screening

Inkluderingskriterier:

1. Friske mannlige og kvinnelige frivillige

2. For del 1, 2 og 4 (kohorter 1-5 og 7-8): Forsøkspersonens alder er ≥18 år og ≤55 år ved screening.

   For del 3 og 5 (kohorter 6 og 9): Forsøkspersonens alder er ≥60 år og ≤80 år ved screening.

3. For del 1, 2 og 4 (kohorter 1-5 og 7-8): Forsøkspersoner hvis kroppsmasseindeks (BMI) ved screening er innenfor et område på ≥18,5 kg/m2 og <30,0 kg/m2 for del 3 og 5 (Kohorter 6 og 9): Forsøkspersoner hvis BMI <30,0 kg/m2 Merk: BMI = Kroppsvekt (kg) / [Høyde (m)]2; Kroppsvekten er ikke mindre enn 50 kg ved screening og innleggelse.
4. Forsøkspersoner som anses å ha tilfredsstillende helse av etterforskeren gjennom en vurdering av deres sykehistorie, fysiske undersøkelser og rutinemessige laboratorietester.
5. Kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder viser negative graviditetstestresultater ved screening og innleggelse.

6. Kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder som forplikter seg til å praktisere seksuell avholdenhet eller bruke og fortsetter å bruke 2 svært effektive prevensjonsmidler i minst 30 dager før screening (denne perioden vil strekke seg til 90 dager for oral prevensjon) og i kl. minst 30 dager etter siste dose av undersøkelsesproduktet (IP).

   For at et forsøksperson skal anses å ikke være i fertil alder, må hun ha vært amenoréisk i minst 12 måneder med bekreftet follikkelstimulerende hormon (FSH) nivå (innenfor postmenopausalt område) ved screening, eller ha hatt en hysterektomi, en bilateral tubal ligering, og/eller en bilateral ooforektomi (som bestemt av sykehistorien).

   Den mannlige partneren til en kvinnelig studieperson med fruktbarhet må bruke kondom og sørge for at partneren bruker en svært effektiv prevensjon som beskrevet nedenfor.

   De svært effektive prevensjonsmetodene inkluderer:

   1. Total avholdenhet (når dette er i tråd med den foretrukne og vanlige livsstilen til faget). Periodisk avholdenhet (f.eks. kalender, eggløsning, symptotermiske, etter eggløsningsmetoder) og abstinenser er ikke akseptable prevensjonsmetoder.
   2. Kvinnelig sterilisering (har hatt kirurgisk bilateral ooforektomi med eller uten hysterektomi), total hysterektomi eller tubal ligering minst 6 uker før studiebehandling. Ved ooforektomi alene, kun når reproduksjonsstatusen til kvinnen er bekreftet ved oppfølging av hormonnivåvurdering.
   3. Hannsterilisering (minst 6 måneder før screening). For kvinnelige forsøkspersoner i studien, bør den vasektomiserte mannlige partneren være den eneste partneren for det emnet.
   4. Kombinasjon av følgende oppførte metoder (d.1+d.2):

   d.1. Bruk av orale, injiserte eller implanterte hormonelle prevensjonsmetoder eller andre former for hormonell prevensjon som har sammenlignbar effekt (sviktrate <1 %), for eksempel hormon vaginal ring eller transdermal hormonprevensjon, intrauterin enhet (IUD) eller intrauterint system (IUS) ).

   d.2. Barrieremetoder for prevensjon: Kondom eller Okklusive hette (diafragma eller cervical/hvelvhetter).

7. Forsøkspersonene må vise vilje til å overholde alle krav, instruksjoner og restriksjoner som er angitt i protokollen, og må gi det skriftlige informerte samtykkeskjemaet etter grundig forståelse.

   -

Ekskluderingskriterier:

1. Personer med en riktig diagnostisert sykdom innen 30 dager før første dose av IP.
2. Forsøkspersoner som har et QTcF-intervall >450 msek (mann) eller >470 msek (kvinne) (Fridericias korreksjon) ved screening. Vurderingen kan gjentas én gang i løpet av screeningsperioden.
3. Systolisk blodtrykk (SBP) >140 mmHg eller diastolisk blodtrykk (DBP) >90 mmHg ved screening og innleggelse, uavhengig av antihypertensiv medikamentstatus for pasienten. Vurderingene kan gjentas for bekreftelse etter å ha hvilet i ca. 10 til 30 minutter.

4. Eventuelle laboratorieverdier med følgende avvik ved screening og innleggelse. Laboratorietesten kan gjentas én gang i løpet av screeningsperioden og dag -1.

   • Antall hvite blodlegemer (WBC) < 3000/μL

   • Hemoglobin < 10 g/dL
   • Blodplateantall < 100 000/μL
   • Kreatinin > øvre normalgrense (ULN)
   • Alanin Aminotransferase (ALT) > ULN
   • Aspartataminotransferase (AST) > ULN
   • Totalt bilirubin > ULN i referanseområdet * Hvis enighet oppnås etter utrederens skjønn, kan det gjøres unntak for isolert ALAT- eller ASAT-økning <1,5× ULN og bilirubinverdier som er over ULN for forsøkspersonen har en underliggende diagnose Gilberts syndrom.

5. Personer som har blitt testet positive for følgende tester:

   - Humant immunsviktvirus (HIV)

   - Hepatitt B-virus (HBV)

   - Hepatitt C-virus (HCV)

6. Kvinnelige forsøkspersoner som ammer eller har positiv graviditetstest ved screeningbesøk og/eller innleggelse.
7. Forsøkspersonene hadde en historie med rusforstyrrelser i henhold til kriteriene Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders 5. utgave (DSM-V).
8. Personer med positiv urinmedisintest (inkludert kotininpåvisning) eller positiv promilleprøve ved screening og på dag -1 (og på dag 15+ i kohort 2).
9. Personer med underliggende medisinske, mentale eller psykologiske tilstander som kan hindre etterlevelse av studien, eller, etter etterforskerens skjønn, utelukker deltakelse i studien.
10. Sykehistorien indikerer kontraindikasjoner eller overfølsomhet for bruk av testmedikamenter [TML-6 eller andre komponenter i IP].

11. Forsøkspersonene tok noen av følgende systemisk absorberte medisiner i den angitte varigheten:

    - Eventuelle medisiner (unntatt vitaminer, kosttilskudd og hormonelle prevensjonsmidler for prevensjon) innen 14 dager før den første dosen av IP, med mindre etter etterforskerens og sponsorens mening vil medisinen ikke forstyrre studien eller kompromittere forsøkspersonens sikkerhet.

    - Alle kjente enzyminduktorer/-hemmere eller midler som signifikant endrer hepatisk eller renal clearance (f.eks. erytromycin, cimetidin, barbiturater, fenotiazin, klaritromycin, troleandomycin, ketokonazol, mikonazol, flukonazol, itrakonazol før de første dosene av itrakonazol de første 30 dagene av IP) .

12. Forsøkspersonene hadde deltatt i utprøvende legemiddelutprøvinger og tok et hvilket som helst forsøkslegemiddel innen 30 dager eller 5 halveringstider, avhengig av hva som er lengst, før den første dosen av IP.
13. Forsøkspersonene hadde blodtap eller bloddonasjon på mer enn 250 og 500 ml innen henholdsvis 60 og 90 dager før første dose av IP.
14. Personer som ikke kan stoppe koffeininntaket i 48 timer før den første studiedosen og under hele studieperioden.
15. Forsøkspersoner som er røykere eller tidligere røykere som har brukt nikotinholdige produkter innen 3 måneder før den første dosen av IP.
16. Uvillig eller ute av stand til å overholde livsstilsinstruksjonene beskrevet i protokollen.
17. Forsøkspersonene ser ut til å ha dårlig venøs tilgang.

18. Forsøkspersonene har andre forhold som etter utrederens oppfatning utelukker forsøkspersonens deltakelse i studien.

    Ytterligere eksklusjonskriterier for friske voksne personer i kohorter 1-5 og 7-8:

19. Personer med en klinisk signifikant hematologisk, endokrin, kardiovaskulær, hepatisk, nyre, gastrointestinal, pulmonal, immunologisk, metabolsk, urologisk lidelse og/eller malignitet som bedømt av etterforskeren; personer med en hvilken som helst disponerende tilstand som kan forstyrre absorpsjon, distribusjon, metabolisme og utskillelse av legemidler; personer som har hatt noen tidligere gastrointestinal kirurgi, unntatt blindtarmoperasjon hvis utført >90 dager før den første dosen av IP.

    Ytterligere eksklusjonskriterier for friske eldre forsøkspersoner i kohorter 6 og 9:

20. Personer med en klinisk signifikant hematologisk, endokrin, kardiovaskulær, lever-, nyre-, gastrointestinal, pulmonal, immunologisk, metabolsk, urologisk lidelse og/eller malignitet som ikke er godt håndtert og stabil, som bedømt av etterforskeren; personer med en hvilken som helst disponerende tilstand som kan forstyrre absorpsjon, distribusjon, metabolisme og utskillelse av legemidler; personer som har hatt noen tidligere gastrointestinal kirurgi, unntatt blindtarmoperasjon hvis utført >90 dager før den første dosen av IP.

21. Personer med estimert glomerulær filtreringshastighet (eGFR, beregnet basert på Cockcroft-Gault-formelen) på <60 ml/min/1,73 m2 i visningsperioden. Hvis eGFR overskrider grensene ovenfor, kan vurderingen gjentas én gang i løpet av screeningsperioden.

    Ytterligere eksklusjonskriterier for fagene i kohorter 7-9:

22. Hvis forsøkspersonen har hatt selvmordsforsøk som voksen eller selvmordstanker det siste året som resulterte i farmakologisk behandling eller sykehusinnleggelse, vil personen bli ekskludert dersom han/hun oppfyller noen av følgende kriterier.

    • Svar på "ja" på punkt 4 eller 5 i avsnittet om selvmordstanker i Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) ved screening hvis ideen oppstod i løpet av de siste 6 månedene.

    • Svar på "ja" på ethvert punkt i selvmordsatferd-delen av C-SSRS, bortsett fra ikke-selvmordsrelatert selvskadelig atferd hvis denne atferden har skjedd i løpet av de siste 2 årene.

    Ytterligere eksklusjonskriterier for fagene i kohort 9:

23. Forsøkspersonen med klinisk signifikant unormalt funn i lumbal røntgenundersøkelse som vurderes uforenlig med lumbal punksjon (LP) av utreder ved screening.
24. Personen har fått CSF-innsamling utført innen 30 dager før dag -1.
25. Personen har en historie med klinisk signifikant ryggsmerter og/eller skade (f.eks. klinisk signifikant degenerativ sykdom, spinal deformitet eller spinal kirurgi) som kan disponere for komplikasjoner eller tekniske vanskeligheter med LP, som bedømt av etterforskeren.
26. Personen har utviklet tegn og symptomer på spinal radikulopati, inkludert smerter i nedre ekstremiteter og parestesier.
27. Personen har bevis eller historie med betydelig aktiv blødning eller koagulasjonsforstyrrelse eller har mottatt legemidler som påvirker koagulasjon eller platefunksjon innen 14 dager før LP-prosedyren.
28. Personen har en lokal infeksjon på stikkstedet.
29. Personen har noe fokalt nevrologisk underskudd som kan tyde på en økning i intrakranielt trykk.
30. Pasienten har ethvert unormalt funn ved oftalmologisk vurdering/fundoskopi som indikerer økt intrakranielt trykk (dvs. hevelse/ødem på optisk skive eller ukontrollert hypertensiv retinopati).
31. Personen har unormale koagulasjonstester (protrombintid [PT]/internasjonalt normalisert forhold [INR], og delvis tromboplastintid [PTT]) ved screening. Vurderingen kan gjentas én gang i løpet av screeningsperioden.
32. Personen lider regelmessig av moderat til alvorlig hodepine som krever smertestillende midler.

33. Pasientens medisinske historie viser overfølsomhet overfor anestesimidlet, eller dets derivater brukt under CSF-innsamling eller enhver medisin som brukes til å forberede området for LP-prosedyren.

    -