Um estudo de segurança e tolerabilidade de fase 1 de TML-6 em voluntários saudáveis ​​e idosos para tratamento da doença de Alzheimer

Adultos saudáveis: a idade do sujeito é ≥18 anos e ≤55 anos na triagem Adultos idosos saudáveis: a idade do sujeito é ≥60 anos e ≤80 anos na triagem

Critérios de inclusão:

1. Voluntários masculinos e femininos saudáveis

2. Para as Partes 1, 2 e 4 (Coortes 1-5 e 7-8): A idade do sujeito é ≥18 anos e ≤55 anos na triagem.

   Para as Partes 3 e 5 (Coortes 6 e 9): A idade do sujeito é ≥60 anos e ≤80 anos na triagem.

3. Para as Partes 1, 2 e 4 (Coortes 1-5 e 7-8): Indivíduos cujo índice de massa corporal (IMC) na triagem está dentro de uma faixa de ≥18,5 kg/m2 e <30,0 kg/m2 Para as Partes 3 e 5 (Coortes 6 e 9): Indivíduos com IMC <30,0 kg/m2 Nota: IMC = Peso corporal (kg) / [Altura (m)]2; O peso corporal não é inferior a 50 kg na triagem e na admissão.
4. Indivíduos considerados com saúde satisfatória pelo investigador por meio de uma avaliação de seu histórico médico, exames físicos e exames laboratoriais de rotina.
5. Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar apresentam resultados negativos nos testes de gravidez na triagem e na admissão.

6. Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar, comprometendo-se a praticar abstinência sexual ou usando e continuando a usar 2 contraceptivos altamente eficazes de controle de natalidade por pelo menos 30 dias antes da triagem (esse período se estenderá para 90 dias para uso de contraceptivos orais) e por pelo menos pelo menos 30 dias após a última dose do produto sob investigação (IP).

   Para que um sujeito seja considerado sem potencial para engravidar, ele deve estar amenorreico há pelo menos 12 meses com nível confirmado de hormônio folículo-estimulante (FSH) (dentro da faixa pós-menopausa) na triagem, ou deve ter feito uma histerectomia, uma laqueadura tubária bilateral e/ou uma ooforectomia bilateral (conforme determinado pelo histórico médico).

   O parceiro masculino de uma mulher participante do estudo com potencial para engravidar deve usar preservativo e garantir que seu parceiro use um método contraceptivo altamente eficaz, conforme descrito abaixo.

   Os métodos contraceptivos altamente eficazes incluem:

   1. Abstinência total (quando esta está de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do sujeito). A abstinência periódica (por exemplo, métodos de calendário, ovulação, sintotérmicos, pós-ovulação) e a abstinência não são métodos contraceptivos aceitáveis.
   2. Esterilização feminina (fez ooforectomia bilateral cirúrgica com ou sem histerectomia), histerectomia total ou laqueadura tubária pelo menos 6 semanas antes de iniciar o tratamento do estudo. No caso de ooforectomia isolada, apenas quando o estado reprodutivo da mulher tiver sido confirmado pela avaliação do nível hormonal de acompanhamento.
   3. Esterilização masculina (pelo menos 6 meses antes da triagem). Para as mulheres no estudo, o parceiro masculino vasectomizado deve ser o único parceiro desse sujeito.
   4. Combinação dos seguintes métodos listados (d.1+d.2):

   d.1. Uso de métodos contraceptivos hormonais orais, injetáveis ​​ou implantados ou outras formas de contracepção hormonal que tenham eficácia comparável (taxa de falha <1%), por exemplo, anel vaginal hormonal ou contracepção hormonal transdérmica, dispositivo intrauterino (DIU) ou sistema intrauterino (SIU). ).

   d.2. Métodos contraceptivos de barreira: preservativo ou capa oclusiva (diafragma ou capuz cervical).

7. Os sujeitos devem demonstrar vontade de cumprir todos os requisitos, instruções e restrições estabelecidas no protocolo, e devem fornecer o formulário de consentimento informado por escrito após compreensão completa.

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Critérios de exclusão:

1. Indivíduos com qualquer doença devidamente diagnosticada nos 30 dias anteriores à primeira dose do IP.
2. Indivíduos que têm um intervalo QTcF >450 mseg (homens) ou >470 mseg (mulheres) (correção de Fridericia) na triagem. A avaliação pode ser repetida uma vez durante o período de triagem.
3. Pressão arterial sistólica (PAS) >140 mmHg ou pressão arterial diastólica (PAD) >90 mmHg na triagem e admissão, independentemente do status de medicação anti-hipertensiva para o sujeito. As avaliações podem ser repetidas para confirmação após repouso de aproximadamente 10 a 30 minutos.

4. Quaisquer valores laboratoriais com os seguintes desvios na triagem e admissão. O teste laboratorial pode ser repetido uma vez durante o período de triagem e no Dia -1.

   • Contagem de glóbulos brancos (leucócitos) < 3.000/μL

   • Hemoglobina < 10 g/dL
   • Contagem de plaquetas < 100.000/μL
   • Creatinina > limite superior do normal (LSN)
   • Alanina Aminotransferase (ALT) > LSN
   • Aspartato aminotransferase (AST) > LSN
   • Bilirrubina total > LSN do intervalo de referência * Se a concordância for obtida a critério do investigador, exceções podem ser feitas para elevação isolada de ALT ou AST <1,5× LSN e valores de bilirrubina acima do LSN para o sujeito com diagnóstico subjacente de síndrome de Gilbert.

5. Indivíduos que tiveram resultado positivo nos seguintes testes:

   - Vírus da imunodeficiência humana (HIV)

   - Vírus da hepatite B (HBV)

   - Vírus da hepatite C (HCV)

6. Mulheres que estão amamentando ou com teste de gravidez positivo na consulta de triagem e/ou admissão.
7. Os indivíduos tinham histórico de transtornos por uso de substâncias de acordo com os critérios da 5ª edição do Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais (DSM-V).
8. Indivíduos com teste de drogas na urina positivo (incluindo detecção de cotinina) ou teste de álcool no sangue positivo na triagem e no Dia -1 (e no Dia 15+ na Coorte 2).
9. Indivíduos com condições médicas, mentais ou psicológicas subjacentes que possam impedir a adesão ao estudo ou, a critério do investigador, impedir a participação no estudo.
10. A história médica indica contraindicações ou hipersensibilidade ao uso dos medicamentos em teste [TML-6 ou qualquer componente do IP].

11. Os indivíduos tomaram qualquer um dos seguintes medicamentos absorvidos sistemicamente nas durações especificadas:

    - Quaisquer medicamentos (excluindo vitaminas, suplementos alimentares e anticoncepcionais hormonais para controle de natalidade) nos 14 dias anteriores à primeira dose do IP, a menos que na opinião do investigador e patrocinador, o medicamento não interferirá no estudo ou comprometerá a saúde do sujeito segurança.

    - Quaisquer indutores/inibidores enzimáticos ou agentes que alterem significativamente a depuração hepática ou renal (por exemplo, eritromicina, cimetidina, barbitúricos, fenotiazina, claritromicina, troleandomicina, cetoconazol, miconazol, fluconazol, itraconazol) nos 30 dias anteriores à primeira dose do IP .

12. Os indivíduos participaram de testes de medicamentos experimentais e tomaram qualquer medicamento experimental dentro de 30 dias ou 5 meias-vidas, o que for mais longo, antes da primeira dose do IP.
13. Os indivíduos tiveram perda de sangue ou doação de sangue superior a 250 e 500 mL nos 60 e 90 dias, respectivamente, antes da primeira dose do IP.
14. Indivíduos que não conseguem interromper a ingestão de cafeína por 48 horas antes da primeira dose do estudo e durante todo o período do estudo.
15. Indivíduos que são fumantes ou ex-fumantes que usaram produtos contendo nicotina nos 3 meses anteriores à primeira dose do IP.
16. Relutante ou incapaz de cumprir as instruções de estilo de vida descritas no protocolo.
17. Os indivíduos parecem ter acesso venoso deficiente.

18. Os sujeitos apresentam qualquer outra condição que, na opinião do investigador, impeça a participação do sujeito no estudo.

    Critérios de exclusão adicionais para indivíduos adultos saudáveis ​​nas Coortes 1-5 e 7-8:

19. Indivíduos com distúrbios hematológicos, endócrinos, cardiovasculares, hepáticos, renais, gastrointestinais, pulmonares, imunológicos, metabólicos, urológicos e/ou malignidades clinicamente significativos, conforme julgado pelo investigador; sujeitos com qualquer condição predisponente que possa interferir na absorção, distribuição, metabolismo e excreção de medicamentos; indivíduos que tiveram qualquer cirurgia gastrointestinal anterior, exceto apendicectomia se realizada> 90 dias antes da primeira dose do IP.

    Critérios de exclusão adicionais para idosos saudáveis ​​nas Coortes 6 e 9:

20. Indivíduos com distúrbios hematológicos, endócrinos, cardiovasculares, hepáticos, renais, gastrointestinais, pulmonares, imunológicos, metabólicos, urológicos clinicamente significativos e/ou malignidades que não são bem gerenciados e estáveis, conforme julgado pelo investigador; indivíduos com qualquer condição predisponente que possa interferir na absorção, distribuição, metabolismo e excreção de medicamentos; indivíduos que tiveram qualquer cirurgia gastrointestinal anterior, exceto apendicectomia se realizada> 90 dias antes da primeira dose do IP.

21. Indivíduos com taxa de filtração glomerular estimada (TFGe, calculada com base na fórmula de Cockcroft-Gault) de <60 mL/min/1,73 m2 durante o período de triagem. Se a TFGe exceder os limites acima, a avaliação poderá ser repetida uma vez durante o período de triagem.

    Critérios de exclusão adicionais para os sujeitos das Coortes 7-9:

22. Se o sujeito tiver histórico de tentativa de suicídio na idade adulta ou ideação suicida no último ano que resultou em tratamento farmacológico ou hospitalização, o sujeito será excluído se atender a algum dos seguintes critérios.

    • Resposta "sim" nos itens 4 ou 5 da seção de Ideação Suicida da Escala de Avaliação de Gravidade de Suicídio de Columbia (C-SSRS) na triagem se a ideação ocorreu nos 6 meses anteriores.

    • Resposta “sim” em qualquer item da seção Comportamento Suicida do C-SSRS, exceto para o Comportamento Autolesivo Não Suicida se esse comportamento ocorreu nos 2 anos anteriores.

    Critérios de exclusão adicionais para os sujeitos da Coorte 9:

23. O sujeito com achado anormal clinicamente significativo no exame radiográfico lombar que é considerado incompatível com punção lombar (LP) pelo investigador na triagem.
24. O sujeito teve a coleta de LCR realizada nos 30 dias anteriores ao Dia -1.
25. O sujeito tem um histórico de dor e/ou lesão nas costas clinicamente significativa (por exemplo, doença degenerativa clinicamente significativa, deformidade espinhal ou cirurgia espinhal) que pode predispor a complicações ou dificuldade técnica com LP, conforme julgado pelo investigador.
26. O sujeito desenvolveu sinais e sintomas de radiculopatia espinhal, incluindo dor nos membros inferiores e parestesias.
27. O sujeito tem evidência ou histórico de sangramento ativo significativo ou distúrbio de coagulação ou recebeu medicamentos que afetam a coagulação ou a função da placa nos 14 dias anteriores ao procedimento de LP.
28. O sujeito tem uma infecção local no local da punção.
29. O sujeito apresenta qualquer déficit neurológico focal que possa sugerir aumento da pressão intracraniana.
30. O sujeito apresenta qualquer achado anormal na avaliação oftalmológica/fundoscopia indicativo de pressão intracraniana elevada (isto é, inchaço/edema do disco óptico ou retinopatia hipertensiva não controlada).
31. O sujeito apresenta testes de coagulação anormais (tempo de protrombina [PT]/razão normalizada internacional [INR] e tempo de tromboplastina parcial [PTT]) na triagem. A avaliação pode ser repetida uma vez durante o período de triagem.
32. O sujeito sofre regularmente de dores de cabeça moderadas a graves que requerem analgésicos.

33. O histórico médico do sujeito mostra hipersensibilidade ao anestésico, ou seus derivados usados ​​durante a coleta do LCR ou qualquer medicamento usado para preparar a área do procedimento de LP.

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