Badanie fazy 1 dotyczące bezpieczeństwa i tolerancji TML-6 u zdrowych i starszych ochotników leczących chorobę Alzheimera

Zdrowi dorośli: wiek uczestnika wynosił ≥18 lat i ≤55 lat w momencie badania przesiewowego Zdrowi dorośli dorośli: wiek uczestnika wynosił ≥60 lat i ≤80 lat w momencie badania przesiewowego

Kryteria włączenia:

1. Zdrowi ochotnicy płci męskiej i żeńskiej

2. Dla części 1, 2 i 4 (kohorty 1-5 i 7-8): Wiek uczestnika wynosił ≥18 lat i ≤55 lat w chwili badania przesiewowego.

   Dla części 3 i 5 (kohorty 6 i 9): Wiek uczestnika w momencie badania przesiewowego wynosił ≥60 lat i ≤80 lat.

3. Dla części 1, 2 i 4 (kohorty 1-5 i 7-8): Uczestnicy, których wskaźnik masy ciała (BMI) w badaniu przesiewowym mieści się w zakresie ≥18,5 kg/m2 i <30,0 kg/m2 Dla części 3 i 5 (Kohorty 6 i 9): Pacjenci, których BMI <30,0 kg/m2 Uwaga: BMI = masa ciała (kg) / [wzrost (m)]2; Masa ciała w chwili badania przesiewowego i przyjęcia nie może być mniejsza niż 50 kg.
4. Pacjenci, których stan zdrowia został uznany przez badacza za zadowalający na podstawie oceny ich historii medycznej, badań fizykalnych i rutynowych badań laboratoryjnych.
5. Kobiety w wieku rozrodczym wykazują negatywne wyniki testu ciążowego podczas badań przesiewowych i przyjęcia.

6. Kobiety w wieku rozrodczym, które zobowiązały się do zachowania abstynencji seksualnej lub stosują i nadal stosują 2 wysoce skuteczne środki antykoncepcyjne w celu kontroli urodzeń przez co najmniej 30 dni przed badaniem przesiewowym (okres ten wydłuży się do 90 dni w przypadku stosowania doustnych środków antykoncepcyjnych) i przez co najmniej 30 dni co najmniej 30 dni po ostatniej dawce badanego produktu (IP).

   Aby pacjentkę można było uznać za niezdolną do zajścia w ciążę, musi ona nie miesiączkować od co najmniej 12 miesięcy i mieć potwierdzone w badaniu przesiewowym stężenie hormonu folikulotropowego (FSH) (w zakresie pomenopauzalnym) lub musi przejść histerektomię, obustronne podwiązanie jajowodów i/lub obustronne wycięcie jajowodów (w oparciu o wywiad).

   Partner płci męskiej uczestnika badania mogącej zajść w ciążę musi używać prezerwatywy i upewnić się, że jego partner stosuje wysoce skuteczną antykoncepcję, jak opisano poniżej.

   Do wysoce skutecznych metod antykoncepcji należą:

   1. Całkowita abstynencja (jeśli jest to zgodne z preferowanym i zwyczajowym trybem życia osoby badanej). Okresowa abstynencja (np. kalendarzowa, owulacyjna, objawowo-termiczna, poowulacyjna) i odstawienie nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji.
   2. Sterylizacja u kobiet (które przeszły chirurgiczne obustronne wycięcie jajników z histerektomią lub bez), całkowitą histerektomię lub podwiązanie jajowodów co najmniej 6 tygodni przed przyjęciem badanego leczenia. W przypadku samej operacji usunięcia jajników, jedynie po potwierdzeniu stanu rozrodczego kobiety w wyniku kontrolnej oceny poziomu hormonów.
   3. Sterylizacja mężczyzn (co najmniej 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym). W przypadku kobiet biorących udział w badaniu partner płci męskiej poddany wazektomii powinien być jedynym partnerem tej osoby.
   4. Połączenie następujących wymienionych metod (d.1+d.2):

   d.1. Stosowanie doustnych, wstrzykiwanych lub wszczepianych hormonalnych metod antykoncepcji lub innych form antykoncepcji hormonalnej o porównywalnej skuteczności (wskaźnik niepowodzeń <1%), na przykład hormonalnego pierścienia dopochwowego lub przezskórnej antykoncepcji hormonalnej, wkładki wewnątrzmacicznej (IUD) lub systemu domacicznego (IUS). ).

   d.2. Barierowe metody antykoncepcji: Prezerwatywa lub kapturek okluzyjny (czapka dopochwowa lub nasadka szyjna/sklepkowa).

7. Uczestnicy muszą wykazać chęć przestrzegania wszystkich wymagań, instrukcji i ograniczeń określonych w protokole oraz muszą dostarczyć pisemny formularz świadomej zgody po dokładnym zapoznaniu się z badaniem.

   -

Kryteria wykluczenia:

1. Pacjenci z jakąkolwiek prawidłowo zdiagnozowaną chorobą w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką IP.
2. Pacjenci, u których w badaniu przesiewowym odstęp QTcF wynosił > 450 ms (mężczyźni) lub > 470 ms (kobiety) (poprawka Fridericii). Ocena może zostać powtórzona jeden raz w okresie przesiewowym.
3. Skurczowe ciśnienie krwi (SBP) >140 mmHg lub rozkurczowe ciśnienie krwi (DBP) >90 mmHg podczas badania przesiewowego i przyjęcia, niezależnie od tego, czy pacjent przyjmuje leki przeciwnadciśnieniowe. Oceny można powtórzyć w celu potwierdzenia po odpoczynku trwającym około 10 do 30 minut.

4. Wszelkie wartości laboratoryjne z następującymi odchyleniami podczas badania przesiewowego i przyjęcia. Badanie laboratoryjne można powtórzyć raz w okresie przesiewowym i w dniu -1.

   • Liczba białych krwinek (WBC) < 3000/μL

   • Hemoglobina < 10 g/dl
   • Liczba płytek krwi < 100 000/μL
   • Kreatynina > górna granica normy (GGN)
   • Aminotransferaza alaninowa (ALT) > GGN
   • Aminotransferaza asparaginianowa (AST) > GGN
   • Stężenie bilirubiny całkowitej > GGN w zakresie referencyjnym * Jeżeli badacz uzna, że ​​uzyskano zgodę, można zrobić wyjątek w przypadku izolowanego podwyższenia ALT lub AST <1,5 x GGN i wartości bilirubiny powyżej GGN w przypadku pacjenta, u którego rozpoznano zespół Gilberta.

5. Pacjenci, u których uzyskano wynik pozytywny w następujących testach:

   - Ludzki wirus niedoboru odporności (HIV)

   - Wirus zapalenia wątroby typu B (HBV)

   - Wirus zapalenia wątroby typu C (HCV)

6. Kobiety w okresie laktacji lub z pozytywnym wynikiem testu ciążowego podczas wizyty przesiewowej i/lub przyjęcia.
7. U pacjentów w przeszłości występowały zaburzenia związane z używaniem substancji psychoaktywnych, zgodnie z kryteriami Diagnostycznego i Statystycznego Podręcznika Zaburzeń Psychicznych, wydanie 5 (DSM-V).
8. Pacjenci z dodatnim wynikiem testu na obecność narkotyków w moczu (w tym wykrycie kotyniny) lub dodatnim wynikiem testu na zawartość alkoholu we krwi podczas badania przesiewowego i w dniu -1 (oraz w dniu 15+ w kohorcie 2).
9. Uczestnicy z podstawowymi schorzeniami medycznymi, psychicznymi lub psychologicznymi, które mogą utrudniać przestrzeganie zasad badania lub, według uznania badacza, wykluczać udział w badaniu.
10. Wywiad lekarski wskazuje na przeciwwskazania lub nadwrażliwość na stosowanie badanych leków [TML-6 lub którykolwiek składnik IP].

11. Pacjenci przyjmowali którykolwiek z następujących leków wchłanianych ogólnoustrojowo przez określony czas:

    - Wszelkie leki (z wyjątkiem witamin, suplementów diety i hormonalnych środków antykoncepcyjnych stosowanych w celu kontroli urodzeń) w ciągu 14 dni przed pierwszą dawką IP, chyba że w opinii badacza i sponsora lek nie będzie kolidował z badaniem lub zagrażał zdrowiu uczestniczki bezpieczeństwo.

    - Wszelkie znane induktory/inhibitory enzymów lub środki znacząco zmieniające klirens wątrobowy lub nerkowy (np. erytromycyna, cymetydyna, barbiturany, fenotiazyna, klarytromycyna, troleandomycyna, ketokonazol, mikonazol, flukonazol, itrakonazol) w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką dootrzewnową .

12. Pacjenci brali udział w badaniach leków eksperymentalnych i przyjmowali dowolny badany lek w ciągu 30 dni lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który z nich jest dłuższy, przed pierwszą dawką IP.
13. U pacjentów utrata lub oddanie krwi przekraczała 250 i 500 ml w ciągu odpowiednio 60 i 90 dni przed pierwszą dawką IP.
14. Pacjenci, którzy nie mogą przerwać przyjmowania kofeiny na 48 godzin przed pierwszą dawką badaną i przez cały okres badania.
15. Pacjenci, którzy są palaczami lub byłymi palaczami, którzy stosowali produkty zawierające nikotynę w ciągu 3 miesięcy przed pierwszą dawką IP.
16. Nie chce lub nie jest w stanie zastosować się do wskazówek dotyczących stylu życia opisanych w protokole.
17. Wygląda na to, że pacjenci mają słaby dostęp żylny.

18. U uczestników badania występuje jakikolwiek inny stan, który w opinii badacza wyklucza udział pacjenta w badaniu.

    Dodatkowe kryteria wykluczenia dla zdrowych dorosłych osób w kohortach 1-5 i 7-8:

19. Pacjenci z klinicznie istotnymi zaburzeniami hematologicznymi, endokrynologicznymi, sercowo-naczyniowymi, wątrobowymi, nerkowymi, żołądkowo-jelitowymi, płucnymi, immunologicznymi, metabolicznymi, urologicznymi i/lub nowotworami złośliwymi, według oceny badacza; pacjenci z jakimkolwiek schorzeniem predysponującym, które może zakłócać wchłanianie, dystrybucję, metabolizm i wydalanie leków; u pacjentów, którzy przeszli wcześniej jakąkolwiek operację przewodu pokarmowego, z wyjątkiem wycięcia wyrostka robaczkowego, jeśli wykonano go > 90 dni przed pierwszą dawką dootrzewnowego.

    Dodatkowe kryteria wykluczenia dla zdrowych osób starszych w kohortach 6 i 9:

20. Pacjenci z klinicznie istotnymi zaburzeniami hematologicznymi, endokrynologicznymi, sercowo-naczyniowymi, wątrobowymi, nerkowymi, żołądkowo-jelitowymi, płucnymi, immunologicznymi, metabolicznymi, urologicznymi i/lub nowotworami złośliwymi, które w ocenie badacza nie są dobrze leczone i stabilne; osoby z jakimkolwiek schorzeniem predysponującym, które może zakłócać wchłanianie, dystrybucję, metabolizm i wydalanie leków; u pacjentów, którzy przeszli wcześniej jakąkolwiek operację przewodu pokarmowego, z wyjątkiem wycięcia wyrostka robaczkowego, jeśli wykonano go > 90 dni przed pierwszą dawką dootrzewnowego.

21. Pacjenci z szacowanym współczynnikiem filtracji kłębuszkowej (eGFR, obliczonym na podstawie wzoru Cockcrofta-Gaulta) <60 ml/min/1,73 m2 w okresie przesiewowym. Jeżeli eGFR przekracza powyższe limity, ocenę można powtórzyć raz w okresie przesiewowym.

    Dodatkowe kryteria wykluczenia dla uczestników w kohortach 7-9:

22. Jeżeli u pacjenta w przeszłości występowały próby samobójcze w wieku dorosłym lub myśli samobójcze w ciągu ostatniego roku, które zakończyły się leczeniem farmakologicznym lub hospitalizacją, uczestnik zostanie wykluczony, jeśli spełnia którekolwiek z poniższych kryteriów.

    • Odpowiedź „tak” w punktach 4 lub 5 sekcji Myśli samobójcze Skali Oceny ciężkości samobójstwa Columbia-Suicide Rating Scale (C-SSRS) podczas badania przesiewowego, jeśli myśli pojawiły się w ciągu ostatnich 6 miesięcy.

    • Odpowiedź „tak” w dowolnym punkcie sekcji Zachowania samobójcze w C-SSRS, z wyjątkiem zachowania samookaleczającego niemającego charakteru samobójczego, jeśli takie zachowanie miało miejsce w ciągu ostatnich 2 lat.

    Dodatkowe kryteria wykluczenia dla osób z Kohorty 9:

23. Osoba, u której w badaniu rentgenowskim lędźwiowym wykryto klinicznie istotne nieprawidłowe wyniki, które badacz podczas badania przesiewowego uznaje za niezgodne z wykonaniem nakłucia lędźwiowego (LP).
24. U pacjenta wykonano pobranie płynu mózgowo-rdzeniowego w ciągu 30 dni przed Dniem -1.
25. U pacjenta występował w przeszłości klinicznie istotny ból i/lub uraz (np. klinicznie istotna choroba zwyrodnieniowa, deformacja kręgosłupa lub operacja kręgosłupa), które według oceny badacza mogą predysponować do powikłań lub problemów technicznych z LP.
26. U pacjenta wystąpiły oznaki i objawy radikulopatii kręgosłupa, w tym ból kończyn dolnych i parestezje.
27. U pacjenta występują dowody lub istotne aktywne zaburzenia krwawienia lub krzepnięcia w wywiadzie lub w ciągu 14 dni przed zabiegiem LP otrzymywał leki wpływające na krzepnięcie lub czynność płytek krwi.
28. U pacjenta występuje miejscowa infekcja w miejscu wkłucia.
29. U pacjenta występuje ogniskowy deficyt neurologiczny, który może sugerować wzrost ciśnienia wewnątrzczaszkowego.
30. U pacjenta występują jakiekolwiek nieprawidłowe wyniki badania okulistycznego/fundoskopii wskazujące na podwyższone ciśnienie wewnątrzczaszkowe (tj. obrzęk/obrzęk tarczy wzrokowej lub niekontrolowaną retinopatię nadciśnieniową).
31. W badaniu przesiewowym pacjent ma nieprawidłowe wyniki testów krzepnięcia (czas protrombinowy [PT]/międzynarodowy współczynnik znormalizowany [INR] i czas częściowej tromboplastyny ​​[PTT]). Ocena może zostać powtórzona jeden raz w okresie przesiewowym.
32. Podmiot regularnie cierpi na umiarkowane do silnego bólu głowy wymagającego stosowania leków przeciwbólowych.

33. Wywiad medyczny pacjenta wskazuje na nadwrażliwość na środek znieczulający lub jego pochodne stosowane podczas pobierania płynu mózgowo-rdzeniowego lub na jakiekolwiek leki stosowane do przygotowania pola zabiegowego LP.

    -