Eine Phase-1-Studie zur Sicherheit und Verträglichkeit von TML-6 bei gesunden und älteren Freiwilligen zur Behandlung der Alzheimer-Krankheit

Gesunde Erwachsene: Das Alter des Probanden beträgt ≥ 18 Jahre und ≤ 55 Jahre beim Screening. Gesunde ältere Erwachsene: Das Alter des Probanden beträgt ≥ 60 Jahre und ≤ 80 Jahre beim Screening

Einschlusskriterien:

1. Gesunde männliche und weibliche Freiwillige

2. Für Teile 1, 2 und 4 (Kohorten 1-5 und 7-8): Das Alter des Probanden beträgt ≥18 Jahre und ≤55 Jahre beim Screening.

   Für Teile 3 und 5 (Kohorten 6 und 9): Das Alter des Probanden beträgt ≥60 Jahre und ≤80 Jahre beim Screening.

3. Für Teile 1, 2 und 4 (Kohorten 1-5 und 7-8): Probanden, deren Body-Mass-Index (BMI) beim Screening in einem Bereich von ≥18,5 kg/m2 und <30,0 kg/m2 liegt. Für Teile 3 und 5 (Kohorten 6 und 9): Probanden mit einem BMI <30,0 kg/m2 Hinweis: BMI = Körpergewicht (kg) / [Größe (m)]2; Das Körpergewicht beträgt bei Screening und Aufnahme mindestens 50 kg.
4. Probanden, deren Gesundheitszustand vom Prüfer anhand einer Beurteilung ihrer Krankengeschichte, körperlicher Untersuchungen und routinemäßiger Labortests als zufriedenstellend eingestuft wird.
5. Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter weisen beim Screening und bei der Aufnahme negative Schwangerschaftstestergebnisse auf.

6. Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter, die sich dazu verpflichten, sexuelle Abstinenz zu praktizieren oder mindestens 30 Tage vor dem Screening zwei hochwirksame Verhütungsmittel zur Empfängnisverhütung zu verwenden und weiterhin anzuwenden (dieser Zeitraum verlängert sich auf 90 Tage für orale Verhütungsmittel) und für mindestens 30 Tage vor dem Screening mindestens 30 Tage nach der letzten Dosis des Prüfpräparats (IP).

   Damit eine Person als nicht gebärfähig gilt, muss sie seit mindestens 12 Monaten amenorrhoisch sein und beim Screening einen bestätigten Spiegel des follikelstimulierenden Hormons (FSH) (im postmenopausalen Bereich) aufweisen, oder sie muss sich einer Hysterektomie unterzogen haben. eine bilaterale Tubenligatur und/oder eine bilaterale Oophorektomie (je nach Krankengeschichte).

   Der männliche Partner einer weiblichen Studienperson im gebärfähigen Alter muss ein Kondom verwenden und sicherstellen, dass sein Partner eine hochwirksame Verhütungsmethode anwendet, wie unten beschrieben.

   Zu den hochwirksamen Verhütungsmethoden gehören:

   1. Völlige Abstinenz (sofern dies mit dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Probanden vereinbar ist). Periodische Abstinenz (z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermische, Post-Ovulations-Methoden) und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden.
   2. Sterilisation der Frau (chirurgische bilaterale Oophorektomie mit oder ohne Hysterektomie), totale Hysterektomie oder Tubenligatur mindestens 6 Wochen vor der Einnahme des Studienmedikaments. Im Falle einer alleinigen Oophorektomie nur, wenn der Fortpflanzungsstatus der Frau durch eine nachfolgende Beurteilung des Hormonspiegels bestätigt wurde.
   3. Sterilisation des Mannes (mindestens 6 Monate vor dem Screening). Bei weiblichen Probanden an der Studie sollte der männliche Partner, dem die Vasektomation unterzogen wurde, der einzige Partner für diesen Probanden sein.
   4. Kombination der folgenden aufgeführten Methoden (d.1+d.2):

   d.1. Verwendung oraler, injizierter oder implantierter hormoneller Verhütungsmethoden oder anderer Formen der hormonellen Empfängnisverhütung mit vergleichbarer Wirksamkeit (Versagensrate <1 %), zum Beispiel Hormonvaginalring oder transdermale Hormonverhütung, Intrauterinpessar (IUP) oder Intrauterinsystem (IUS). ).

   d.2. Barrieremethoden zur Empfängnisverhütung: Kondom oder Verschlusskappe (Zwerchfell- oder Gebärmutterhals-/Gewölbekappe).

7. Die Probanden müssen ihre Bereitschaft zeigen, alle im Protokoll genannten Anforderungen, Anweisungen und Einschränkungen einzuhalten, und nach gründlichem Verständnis die schriftliche Einverständniserklärung vorlegen.

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Ausschlusskriterien:

1. Probanden mit einer ordnungsgemäß diagnostizierten Krankheit innerhalb von 30 Tagen vor der ersten IP-Dosis.
2. Probanden, die beim Screening ein QTcF-Intervall von >450 ms (männlich) oder >470 ms (weiblich) (Fridericia-Korrektur) haben. Die Beurteilung kann während des Screeningzeitraums einmal wiederholt werden.
3. Systolischer Blutdruck (SBP) > 140 mmHg oder diastolischer Blutdruck (DBP) > 90 mmHg bei Screening und Aufnahme, unabhängig vom blutdrucksenkenden Medikamentenstatus des Probanden. Die Beurteilungen können zur Bestätigung nach einer Ruhezeit von etwa 10 bis 30 Minuten wiederholt werden.

4. Alle Laborwerte mit den folgenden Abweichungen bei Screening und Aufnahme. Der Labortest kann während des Screening-Zeitraums und am Tag -1 einmal wiederholt werden.

   • Anzahl weißer Blutkörperchen (WBC) < 3000/μL

   • Hämoglobin < 10 g/dl
   • Thrombozytenzahl < 100.000/μL
   • Kreatinin > obere Normgrenze (ULN)
   • Alanin-Aminotransferase (ALT) > ULN
   • Aspartataminotransferase (AST) > ULN
   • Gesamtbilirubin > ULN des Referenzbereichs * Wenn nach Ermessen des Prüfarztes eine Einigung erzielt wird, können Ausnahmen für isolierte ALT- oder AST-Erhöhungen <1,5× ULN und Bilirubinwerte gemacht werden, die über dem ULN liegen, wenn bei der Person eine Grunddiagnose des Gilbert-Syndroms vorliegt.

5. Probanden, die bei folgenden Tests positiv getestet wurden:

   - Humanes Immundefizienzvirus (HIV)

   - Hepatitis-B-Virus (HBV)

   - Hepatitis-C-Virus (HCV)

6. Weibliche Probanden, die stillen oder beim Screening-Besuch und/oder bei der Aufnahme einen positiven Schwangerschaftstest haben.
7. Die Probanden hatten eine Vorgeschichte von Substanzgebrauchsstörungen gemäß den Kriterien des Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders 5th Edition (DSM-V).
8. Probanden mit positivem Urin-Drogentest (einschließlich Cotinin-Nachweis) oder positivem Blutalkoholtest beim Screening und am Tag -1 (und am Tag 15+ in Kohorte 2).
9. Probanden mit zugrunde liegenden medizinischen, mentalen oder psychologischen Erkrankungen, die die Einhaltung der Studie beeinträchtigen oder nach Ermessen des Prüfarztes die Teilnahme an der Studie ausschließen können.
10. Die Krankengeschichte weist auf Kontraindikationen oder Überempfindlichkeit gegenüber der Verwendung von Testmedikamenten [TML-6 oder beliebige Bestandteile des IP] hin.

11. Die Probanden nahmen im angegebenen Zeitraum eines der folgenden systemisch absorbierten Medikamente ein:

    - Alle Medikamente (ausgenommen Vitamine, Nahrungsergänzungsmittel und hormonelle Verhütungsmittel zur Empfängnisverhütung) innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis des IP, es sei denn, nach Meinung des Prüfarztes und Sponsors wird das Medikament die Studie nicht beeinträchtigen oder die Studienteilnehmer gefährden Sicherheit.

    - Alle bekannten Enzyminduktoren/-inhibitoren oder Wirkstoffe, die die hepatische oder renale Clearance signifikant verändern (z. B. Erythromycin, Cimetidin, Barbiturate, Phenothiazin, Clarithromycin, Troleandomycin, Ketoconazol, Miconazol, Fluconazol, Itraconazol) innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis des IP .

12. Die Probanden hatten an Studien zu Prüfpräparaten teilgenommen und alle Prüfpräparate innerhalb von 30 Tagen oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, vor der ersten Dosis des IP eingenommen.
13. Die Probanden hatten innerhalb von 60 bzw. 90 Tagen vor der ersten Dosis des IP einen Blutverlust oder eine Blutspende von mehr als 250 bzw. 500 ml.
14. Probanden, die die Koffeinaufnahme 48 Stunden vor der ersten Studiendosis und während des gesamten Studienzeitraums nicht stoppen können.
15. Probanden, die Raucher oder ehemalige Raucher sind und innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis des IP nikotinhaltige Produkte konsumiert haben.
16. Nicht bereit oder nicht in der Lage, die im Protokoll beschriebenen Lebensstilanweisungen einzuhalten.
17. Die Probanden scheinen einen schlechten venösen Zugang zu haben.

18. Die Probanden haben eine andere Erkrankung, die nach Ansicht des Prüfarztes die Teilnahme des Probanden an der Studie ausschließt.

    Zusätzliche Ausschlusskriterien für die gesunden erwachsenen Probanden in den Kohorten 1–5 und 7–8:

19. Probanden mit einer klinisch signifikanten hämatologischen, endokrinen, kardiovaskulären, hepatischen, renalen, gastrointestinalen, pulmonalen, immunologischen, metabolischen, urologischen Störung und/oder Malignität nach Einschätzung des Prüfarztes; Personen mit einer prädisponierenden Erkrankung, die die Aufnahme, Verteilung, den Stoffwechsel und die Ausscheidung von Arzneimitteln beeinträchtigen könnte; Probanden, die sich bereits einer Magen-Darm-Operation unterzogen haben, mit Ausnahme einer Appendektomie, wenn diese > 90 Tage vor der ersten IP-Dosis durchgeführt wurde.

    Zusätzliche Ausschlusskriterien für gesunde ältere Probanden in den Kohorten 6 und 9:

20. Patienten mit einer klinisch signifikanten hämatologischen, endokrinen, kardiovaskulären, hepatischen, renalen, gastrointestinalen, pulmonalen, immunologischen, metabolischen, urologischen Störung und/oder bösartigen Erkrankung, die nach Einschätzung des Prüfarztes nicht gut behandelt und stabil ist; Personen mit einer prädisponierenden Erkrankung, die die Aufnahme, Verteilung, den Stoffwechsel und die Ausscheidung von Arzneimitteln beeinträchtigen könnte; Probanden, die sich bereits einer Magen-Darm-Operation unterzogen haben, mit Ausnahme einer Appendektomie, wenn diese > 90 Tage vor der ersten IP-Dosis durchgeführt wurde.

21. Probanden mit einer geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR, berechnet auf der Grundlage der Cockcroft-Gault-Formel) von <60 ml/min/1,73 m2 während der Vorführperiode. Wenn die eGFR die oben genannten Grenzwerte überschreitet, kann die Bewertung einmal während des Screeningzeitraums wiederholt werden.

    Zusätzliche Ausschlusskriterien für die Probanden der Kohorten 7–9:

22. Wenn der Proband im vergangenen Jahr einen Suizidversuch als Erwachsener oder Suizidgedanken hatte, der zu einer pharmakologischen Behandlung oder einem Krankenhausaufenthalt führte, wird der Proband ausgeschlossen, wenn er/sie eines der folgenden Kriterien erfüllt.

    • Antwort mit „Ja“ auf Punkt 4 oder 5 des Abschnitts „Suizidgedanken“ der Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) beim Screening, wenn die Idee in den letzten 6 Monaten aufgetreten ist.

    • Antwort mit „Ja“ zu jedem Punkt des Abschnitts „Suizidales Verhalten“ des C-SSRS, mit Ausnahme des nicht suizidalen selbstverletzenden Verhaltens, wenn dieses Verhalten in den letzten 2 Jahren aufgetreten ist.

    Zusätzliche Ausschlusskriterien für die Probanden der Kohorte 9:

23. Der Proband mit einem klinisch signifikanten abnormalen Befund bei der lumbalen Röntgenuntersuchung, der vom Untersucher beim Screening als mit einer Lumbalpunktion (LP) unvereinbar erachtet wird.
24. Bei dem Probanden wurde innerhalb von 30 Tagen vor Tag -1 eine Liquorsammlung durchgeführt.
25. Der Proband hat in der Vergangenheit klinisch signifikante Rückenschmerzen und/oder Verletzungen (z. B. klinisch signifikante degenerative Erkrankung, Wirbelsäulendeformität oder Wirbelsäulenoperation), die nach Einschätzung des Prüfarztes zu Komplikationen oder technischen Schwierigkeiten bei LP führen können.
26. Das Subjekt hat Anzeichen und Symptome einer spinalen Radikulopathie entwickelt, einschließlich Schmerzen in den unteren Extremitäten und Parästhesien.
27. Der Proband hat Anzeichen oder Vorgeschichte einer erheblichen aktiven Blutungs- oder Gerinnungsstörung oder hat innerhalb von 14 Tagen vor dem LP-Eingriff Medikamente erhalten, die die Gerinnung oder Plattenfunktion beeinträchtigen.
28. Der Proband hat eine lokale Infektion an der Einstichstelle.
29. Der Proband weist ein fokales neurologisches Defizit auf, das auf einen Anstieg des Hirndrucks hinweisen könnte.
30. Bei der ophthalmologischen Untersuchung/Fundoskopie weist der Proband einen auffälligen Befund auf, der auf einen erhöhten intrakraniellen Druck hinweist (z. B. Schwellung/Ödem der Sehnervenpapille oder unkontrollierte hypertensive Retinopathie).
31. Die Testperson weist beim Screening abnormale Gerinnungstests auf (Prothrombinzeit [PT]/International Normalized Ratio [INR] und partielle Thromboplastinzeit [PTT]). Die Beurteilung kann während des Screeningzeitraums einmal wiederholt werden.
32. Der Proband leidet regelmäßig unter mittelschweren bis starken Kopfschmerzen, die eine Schmerzbehandlung erfordern.

33. Die Krankengeschichte des Probanden zeigt eine Überempfindlichkeit gegen das Anästhetikum oder seine Derivate, die während der Liquorsammlung verwendet werden, oder gegen Medikamente, die zur Vorbereitung des Bereichs des LP-Eingriffs verwendet werden.

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