外傷性凝固障害におけるフィブリノーゲンの病院前投与 (PAF-TIC)

外傷性凝固障害（PAF-TIC）が疑われる患者に対する濃縮フィブリノーゲンの病院前投与

キーワード: 外傷、凝固障害、外傷誘発性凝固障害、フィブリノーゲン、血栓

はじめに 外傷は世界中で罹患率と死亡率の主な原因であり、出血は外傷関連死の一因となる主要な予防可能な要因の 1 つです。 外傷性凝固障害（TIC）の管理は、重傷を負った患者の蘇生において重要な側面です。 凝固カスケードの重要な要素であるフィブリノーゲンは、重度の外傷の場合に急速に枯渇することが多く、血栓形成と安定性の低下につながります。 この問題に対処し、患者の転帰を改善する潜在的な介入として、病院前の設定でのフィブリノーゲン濃縮物 (FC) の使用が浮上しています。

最近の研究では、病院前部門と救急部門の両方で FC を投与することの実現可能性、有効性、安全性が調査されています。 ランダム化された実現可能性試験では、FCの早期注入が可能であり、外傷蘇生中の血漿フィブリノーゲン濃度を増加させることができることが実証され、大規模な試験が正当化されることが示唆された。 同様に、前向き無作為化プラセボ対照試験では、病院前にFCを投与すると血栓の安定性が改善され、早期のフィブリノーゲン枯渇が防止されることが判明した。 これらの発見は系統的レビューによって裏付けられており、方法論的な限界にもかかわらず、FC投与により血液製剤輸血の必要性が軽減される可能性があることが示されました。

最近発表されたオーストラリアの病院前研究では、外傷センターに搬送された患者の 36% で重大な凝固障害が発症していることが判明し、一部の患者では受傷後 30 分以内に発見される可能性があります。 低フィブリノーゲンは外傷患者の間で見られる最も一般的な凝固障害であり、院内死亡率の上昇と輸血の必要性の増加に関連していた。

これまでの遡及的分析により、外傷後のフィブリノーゲンレベルに対するFC療法の効果についての洞察が得られ、FCが組織損傷後の自然な急性期反応を超えてフィブリノーゲンレベルの上昇をもたらさないことが示唆されている。 トロンボエラストメトリーに基づく FC 投与を使用した目標指向性凝固管理も良好な生存率と関連していますが、前向きのランダム化試験の必要性が強調されています。

外傷性出血におけるフィブリノーゲン置換の最適な方法に関する継続的な議論は、さらなる研究の重要性を浮き彫りにしています。 いくつかの研究では、FC投与後の特定の時点で生存率が改善されたことが示されていますが、病院死亡率に対する全体的な影響は依然として不明です。 回転トロンボエラストメトリーによる FC の標的使用は、フィブリノーゲンに代わる迅速かつ実行可能な方法として提案されていますが、決定的な証拠を提供するには大規模な多施設ランダム化対照試験が必要です。

これらの発見を考慮すると、外傷患者に対する病院前の環境で FC を使用するためのプロトコルを開発することが最も重要です。 このようなプロトコールは、FC投与の標準を設定し、TICの適時かつ効果的な管理を確保し、外傷患者の生存と回復の可能性を改善し、血液成分と血液由来製品の使用を最適化する可能性がある。

目的:低フィブリノゲン血症が疑われ、活動性出血がある、または出血していると推定される外傷患者におけるFCの病院前投与の有効性と安全性を評価すること。

デザイン 大出血または大出血と推定される成人外傷患者を対象とした、濃縮フィブリノーゲンと標準治療と標準治療単独の前向きランダム化対照試験。

大学付属病院や地域病院センターによる病院前救急サービス、国立救急医療研究所が連携したヘリコプター救急医療を設置。

参加者 ショックインデックスによって定義される大出血とショックを伴う成人外傷患者、およびmTICCSスコアによって定義される大量輸血を必要とする可能性が高い成人外傷患者。

層別化 層別化により、各治療グループ (FC 対プラセボ) が外傷重症度の点でバランスが取れていることが保証されます。 このバランスは、バイアスと交絡を最小限に抑え、主要な結果に対する FC の影響をより明確に評価できるようにするために重要です。 無作為化プロセス中、参加者は傷害重症度スコア (ISS) に基づいて層別化される必要があります。 ISS は外傷の重症度を評価するために広く使用されているスコアリング システムであり、スコアが高いほど損傷が重度であることを示します。 層別化は、ISS を事前定義された範囲 (例: 軽度: 1 ～ 8、中等度: 9 ～ 15、重度: >15) に分類することによって達成できます。

介入 患者は、標準的な外傷ケアを受けるか、標準的な外傷ケアと FC の投与を受けるかのいずれかにランダムに割り当てられます。 治療の標準は、外傷に関する国のガイドラインによって決定されており、国立救急医療研究所によって作成され、全国の外傷患者の治療の一貫性を確保するために、病院前チームへの登録時に病院前の医師と看護師に教えられています。 介入群に割り当てられた患者は、以前の研究に従って、固定用量の4gのフィブリノーゲンの投与を受けることになる。

安全性モニタリング 血栓塞栓性イベントを含む有害事象は、入院後 7 日間までモニタリングおよび記録されます。 治験の安全面を監視するためにデータ安全監視委員会（DSMB）が設立される予定だ。

統計分析 記述統計は、患者の特徴を要約するために使用されます。 一次アウトカムと二次アウトカムは、適切な統計検定を使用して FC グループと標準治療グループの間で比較されます。 サブグループ分析は、損傷の重症度、入院時のベースラインのフィブリノーゲンレベル、および病変の面積に基づいて実行されます。

統計分析計画のサンプル サイズの計算: 効果サイズ 0.7、有意水準 0.1、検出力 0.8 を使用すると、必要なサンプル サイズは介入群ごとに 26 人の患者となり、合計サンプル サイズは 52 人の患者に相当します。

統計的手法

• 統計: 研究対象集団のベースライン特性 (年齢、性別、傷害重症度スコアなど) を要約します。 連続変数については平均と標準偏差がレポートされ、カテゴリ変数については頻度とパーセンテージがレポートされます。
• 比較分析: 連続的な結果の場合、データの正規性に応じて、独立した t 検定またはマン-ホイットニー U 検定が使用されます。 カテゴリ別の結果 (血栓塞栓性イベントの発生率、死亡率など) については、カイ二乗検定またはフィッシャーの直接確率検定が使用されます。
• 回帰分析: 多変量回帰モデルは、潜在的な交絡因子を調整し、結果の独立した予測因子を特定するために適用されます。
• 生存分析: 生存データに対してカプラン マイヤー曲線が構築され、ログランク検定を使用してグループ間の差異が評価されます。 コックス比例ハザード モデルは、共変量を調整するために使用されます。

欠落データの処理

欠損データは次の戦略を使用して処理されます。

• 完全なケース分析: 最初は、完全なケースに対してのみ分析が実行されます。
• 多重代入: 欠損データの割合が大きい場合は、データがランダムに欠損している (MAR) と仮定して、欠損値を処理するために複数の代入手法が使用されます。
• 感度分析: 感度分析は、欠損データを処理するさまざまな方法 (完全なケース分析、多重代入など) に対する結果の堅牢性を評価するために実行されます。

治療意図分析 治療意図（ITT）分析は、プロトコルに従って介入を完了したかどうかに関係なく、最初に割り当てられたグループに従って無作為化されたすべての参加者が分析に含まれていることを確認するために実行されます。 このアプローチは、ランダム化の利点を維持し、治療効果の不偏な推定を提供します。

中間分析

参加者の 50% が登録され、主要結果について追跡調査が完了した時点で中間分析が実施されます。 中間分析の目的は次のとおりです。

• 介入の安全性と有効性を評価します。
• 事前に定義された停止ルールに基づいて、研究の継続、変更、または終了に関する決定を下します。

DSMBは中間分析を監督し、利益または害の明らかな証拠がある場合には治験の中止を勧告する権限を有する。

サブグループ分析

サブグループ分析は、さまざまな患者サブグループにわたる治療効果の一貫性を評価するために実行されます。 これらのサブグループには次のものが含まれる場合があります。

• 傷害の重症度 (傷害重症度スコアによって階層化)。
• ベースラインのフィブリノーゲンレベル（例、中央値レベル以上または以下）。
• 年齢層。
• 性別。 これらの分析は事前に指定され、多重比較による結果の過度な解釈を避けるために慎重に解釈されます。

多重比較の調整 多重比較の問題に対処し、ファミリーごとのエラー率を制御するために、ボンフェローニ補正が適用されます。 比較がある場合、各検定の有意水準は α/k に調整されます。 あるいは、偽発見率 (FDR) 法を使用して、重要な所見における偽陽性の割合を制御することもできます。

研究の統計分析計画は、データの厳密かつ透明性を確保するための包括的なフレームワークを提供します。 この計画には、欠損データの処理、治療意図分析の実行、中間およびサブグループ分析の実施、および多重比較の調整のための堅牢な方法が含まれています。 この徹底的なアプローチは、研究結果の信頼性と妥当性を確保するのに役立ち、外傷患者におけるフィブリノーゲン濃縮物の病院前投与の証拠基盤に貢献します。