Przedszpitalne podawanie fibrynogenu w koagulopatii wywołanej urazem (PAF-TIC)

Przedszpitalne podanie koncentratu fibrynogenu pacjentom z podejrzeniem koagulopatii wywołanej urazem (PAF-TIC)

Słowa kluczowe: uraz, koagulopatia, koagulopatia wywołana urazem, fibrynogen, skrzep

Wprowadzenie Uraz jest główną przyczyną zachorowalności i śmiertelności na całym świecie, a krwotok jest jednym z głównych czynników, którym można zapobiegać, przyczyniających się do zgonów spowodowanych urazami. Postępowanie w przypadku koagulopatii wywołanej urazem (TIC) jest kluczowym aspektem resuscytacji pacjentów z poważnymi obrażeniami. Fibrynogen, kluczowy czynnik kaskady krzepnięcia, często ulega szybkiemu wyczerpaniu w przypadku ciężkiego urazu, co prowadzi do pogorszenia tworzenia się i stabilności skrzepu. Zastosowanie koncentratu fibrynogenu (FC) w warunkach przedszpitalnych okazało się potencjalną interwencją mającą na celu rozwiązanie tego problemu i poprawę wyników leczenia pacjentów.

W ostatnich badaniach sprawdzano wykonalność, skuteczność i bezpieczeństwo podawania FC zarówno na oddziałach przedszpitalnych, jak i na oddziałach ratunkowych. Randomizowane badanie wykonalności wykazało, że wczesny wlew FC jest możliwy i może zwiększyć stężenie fibrynogenu w osoczu podczas resuscytacji urazowej, co sugeruje, że uzasadnione są większe badania. Podobnie prospektywne, randomizowane badanie kontrolowane placebo wykazało, że przedszpitalne podanie FC poprawia stabilność skrzepów krwi i chroni przed wczesnym wyczerpaniem fibrynogenu. Ustalenia te potwierdzają przegląd systematyczny, który pomimo ograniczeń metodologicznych wykazał, że podawanie FC może zmniejszyć potrzebę transfuzji produktów krwiopochodnych.

W niedawno opublikowanym australijskim badaniu przedszpitalnym stwierdzono, że u 36% pacjentów transportowanych do ośrodków urazowych rozwija się znaczna koagulopatia, a u niektórych pacjentów można ją wykryć już w ciągu 30 minut od urazu. Niski poziom fibrynogenu był najczęstszą koagulopatią stwierdzaną u pacjentów po urazach i był powiązany z wyższą śmiertelnością wewnątrzszpitalną i zwiększoną potrzebą transfuzji krwi.

Poprzednie analizy retrospektywne dostarczyły wglądu w wpływ terapii FC na poziom fibrynogenu po urazie, sugerując, że FC nie prowadzi do wyższych poziomów fibrynogenu poza naturalną odpowiedzią ostrej fazy po uszkodzeniu tkanki. Ukierunkowane na cel leczenie krzepnięcia za pomocą podawania FC pod kontrolą tromboelastometrii również wiąże się z korzystnymi wskaźnikami przeżycia, chociaż podkreślono potrzebę prospektywnych, randomizowanych badań.

Trwająca debata na temat optymalnej metody uzupełniania fibrynogenu w krwotoku pourazowym podkreśla znaczenie dalszych badań. Chociaż niektóre badania wykazały poprawę wskaźników przeżycia w określonych punktach czasowych po podaniu FC, ogólny wpływ na śmiertelność w szpitalu pozostaje niejasny. Zaproponowano ukierunkowane zastosowanie FC pod kontrolą tromboelastometrii rotacyjnej jako szybką i wykonalną metodę zastąpienia fibrynogenu, ale aby dostarczyć rozstrzygających dowodów, potrzebne są duże, wieloośrodkowe, randomizowane badania kontrolowane.

Biorąc pod uwagę te ustalenia, ogromne znaczenie ma opracowanie protokołu stosowania FC w warunkach przedszpitalnych u pacjentów po urazach. Taki protokół mógłby potencjalnie ustanowić standardy podawania FC, zapewnić terminowe i skuteczne leczenie TIC, zwiększyć szanse na przeżycie i powrót do zdrowia pacjentów po urazach oraz zoptymalizować wykorzystanie składników krwi i produktów krwiopochodnych.

Cel Ocena skuteczności i bezpieczeństwa przedszpitalnego podawania FC u pacjentów urazowych z podejrzeniem hipofibrynogenemii i aktywnym krwawieniem lub z podejrzeniem krwawienia.

Projekt Prospektywne, randomizowane, kontrolowane badanie koncentratu fibrynogenu w połączeniu ze standardowym leczeniem w porównaniu ze standardowym leczeniem u dorosłych pacjentów po urazach z poważnym lub przypuszczalnym poważnym krwawieniem.

Ustawianie przedszpitalnych służb ratunkowych ze szpitali uniwersyteckich i regionalnych ośrodków szpitalnych, a także śmigłowcowe pogotowie ratunkowe koordynowane przez Narodowy Instytut Ratownictwa Medycznego.

Uczestnicy Dorośli pacjenci po urazach, z poważnym krwawieniem i wstrząsem, zdefiniowanym na podstawie wskaźnika wstrząsu i wysokim prawdopodobieństwem konieczności masywnej transfuzji, określonej na podstawie wyniku mTICCS.

Stratyfikacja Stratyfikacja gwarantuje, że każda grupa terapeutyczna (FC vs. placebo) jest zbilansowana pod względem ciężkości urazu. Równowaga ta ma kluczowe znaczenie dla zminimalizowania stronniczości i zamieszania, umożliwiając jaśniejszą ocenę wpływu FC na główne wyniki. Podczas procesu randomizacji należy dokonać stratyfikacji uczestników na podstawie ich wskaźnika ciężkości urazów (ISS). ISS jest szeroko stosowanym systemem punktacji do oceny ciężkości urazów, przy czym wyższe wyniki wskazują na poważniejsze obrażenia. Stratyfikacji można dokonać poprzez kategoryzację ISS na z góry określone zakresy (np. łagodny: 1-8, umiarkowany: 9-15, poważny: >15).

Interwencje Pacjenci zostaną losowo przydzieleni do standardowej opieki urazowej lub standardowej opieki urazowej plus podanie FC. Standard opieki określają krajowe wytyczne dotyczące urazów, opracowane przez Narodowy Instytut Ratownictwa Medycznego i przekazywane lekarzom i pielęgniarkom przedszpitalnym w momencie przyjmowania do zespołów przedszpitalnych, aby zapewnić spójność leczenia pacjentów urazowych w całym kraju. Pacjentom przydzielonym do ramienia interwencyjnego zostanie podana stała dawka 4 g fibrynogenu, zgodnie z poprzednimi badaniami.

Monitorowanie bezpieczeństwa Zdarzenia niepożądane, w tym zdarzenia zakrzepowo-zatorowe, będą monitorowane i rejestrowane do 7 dni po przyjęciu do szpitala. Utworzona zostanie Rada ds. Monitorowania Bezpieczeństwa Danych (DSMB), która będzie nadzorować aspekty bezpieczeństwa badania.

Analiza statystyczna Statystyki opisowe zostaną wykorzystane do podsumowania charakterystyki pacjenta. Wyniki pierwotne i wtórne zostaną porównane pomiędzy grupą FC a grupami objętymi standardową opieką przy użyciu odpowiednich testów statystycznych. Analizy podgrup zostaną przeprowadzone na podstawie ciężkości urazu, wyjściowego poziomu fibrynogenu przy przyjęciu i obszaru zmian.

Plan analizy statystycznej Obliczenia wielkości próby: Przy zastosowaniu wielkości efektu 0,7, poziomu istotności 0,1 i potęgi 0,8 wymagana wielkość próby wynosi 26 pacjentów na ramię interwencyjne, co odpowiada całkowitej wielkości próby wynoszącej 52 pacjentów

Metody statystyczne

• Statystyki: Podsumuj wyjściową charakterystykę badanej populacji (np. wiek, płeć i stopień ciężkości urazów). W przypadku zmiennych ciągłych podawane będą średnie i odchylenia standardowe, natomiast w przypadku zmiennych kategorycznych podawane będą częstości i wartości procentowe.
• Analiza porównawcza: W przypadku wyników ciągłych zostaną użyte niezależne testy t lub testy U Manna-Whitneya, w zależności od normalności danych. W przypadku wyników kategorycznych (np. częstości występowania zdarzeń zakrzepowo-zatorowych, współczynników śmiertelności) stosuje się testy chi-kwadrat lub dokładny test Fishera.
• Analiza regresji: Zastosowane zostaną modele regresji wieloczynnikowej w celu uwzględnienia potencjalnych czynników zakłócających i zidentyfikowania niezależnych czynników predykcyjnych wyników.
• Analiza przeżycia: Dla danych dotyczących przeżycia zostaną skonstruowane krzywe Kaplana-Meiera, a różnice między grupami zostaną ocenione za pomocą testu log-rank. Do dostosowania współzmiennych zostaną użyte modele proporcjonalnego hazardu Coxa.

Postępowanie z brakującymi danymi

Brakujące dane będą przetwarzane przy użyciu następujących strategii:

• Pełna analiza przypadku: Początkowo analizy będą przeprowadzane wyłącznie na kompletnych przypadkach.
• Wielokrotna imputacja: Jeżeli odsetek brakujących danych jest znaczny, do obsługi braków danych zostaną zastosowane techniki wielokrotnej imputacji, zakładając, że braki danych są losowe (MAR).
• Analiza wrażliwości: Analizy wrażliwości zostaną przeprowadzone w celu oceny odporności ustaleń na różne metody postępowania z brakującymi danymi (np. pełna analiza przypadku, wielokrotna imputacja).

Analiza zamiaru leczenia Przeprowadzona zostanie analiza zamiaru leczenia (ITT), aby upewnić się, że wszyscy randomizowani uczestnicy zostali włączeni do analizy zgodnie z grupą, do której zostali pierwotnie przydzieleni, niezależnie od tego, czy ukończyli interwencję zgodnie z protokołem. Podejście to utrzymuje korzyści płynące z randomizacji i zapewnia obiektywną ocenę efektu leczenia.

Analiza tymczasowa

Analiza śródokresowa zostanie przeprowadzona, gdy 50% uczestników zostanie zapisanych i będzie obserwowanych pod kątem głównego wyniku. Celem analizy okresowej jest:

• Ocenić bezpieczeństwo i skuteczność interwencji.
• Podejmuj decyzje dotyczące kontynuacji, modyfikacji lub zakończenia badania w oparciu o wcześniej zdefiniowane zasady zatrzymywania.

DSMB będzie nadzorować analizę tymczasową i będzie mieć prawo zalecić przerwanie badania, jeśli istnieją wyraźne dowody korzyści lub szkody.

Analizy podgrup

Analizy podgrup zostaną przeprowadzone w celu oceny spójności efektu leczenia w różnych podgrupach pacjentów. Podgrupy te mogą obejmować:

• Stopień ciężkości urazu (oceniony na podstawie wskaźnika ciężkości urazu).
• Wyjściowy poziom fibrynogenu (np. powyżej lub poniżej poziomu mediany).
• Grupy wiekowe.
• Płeć. Analizy te zostaną wstępnie określone i interpretowane z zachowaniem ostrożności, aby uniknąć nadmiernej interpretacji wyników w wyniku wielokrotnych porównań.

Korekta dla wielokrotnych porównań Aby rozwiązać problem wielokrotnych porównań i kontrolować współczynnik błędów rodzinnych, zostanie zastosowana poprawka Bonferroniego. Jeżeli istnieją porównania, poziom istotności dla każdego testu zostanie dostosowany do α/k. Alternatywnie, do kontrolowania odsetka wyników fałszywie pozytywnych wśród znaczących wyników można zastosować metodę współczynnika fałszywych odkryć (FDR).

Plan analizy statystycznej badania zapewni kompleksowe ramy zapewniające rygorystyczną i przejrzystą analizę danych. Plan obejmuje solidne metody postępowania z brakującymi danymi, przeprowadzania analizy zamiaru leczenia, przeprowadzania analiz okresowych i analiz podgrup oraz dostosowania do wielokrotnych porównań. To dokładne podejście pomoże zapewnić wiarygodność i ważność wyników badania, stanowiąc bazę dowodową dotyczącą przedszpitalnego podawania koncentratu fibrynogenu pacjentom po urazach.