Введение фибриногена на догоспитальном этапе при коагулопатии, вызванной травмой (PAF-TIC)

Введение концентрата фибриногена на догоспитальном этапе у пациентов с подозрением на коагулопатию, вызванную травмой (PAF-TIC)

Ключевые слова: травма, коагулопатия, коагулопатия, вызванная травмой, фибриноген, сгусток.

Введение Травма является ведущей причиной заболеваемости и смертности во всем мире, при этом кровотечение является одним из основных предотвратимых факторов, способствующих смертности, связанной с травмами. Лечение коагулопатии, вызванной травмой (ТИК), является критическим аспектом реанимации пациентов с тяжелыми травмами. Фибриноген, ключевой фактор в каскаде свертывания крови, часто быстро истощается в случаях тяжелой травмы, что приводит к нарушению образования и стабильности сгустка. Использование концентрата фибриногена (ФК) на догоспитальном этапе стало потенциальным вмешательством для решения этой проблемы и улучшения результатов лечения пациентов.

Недавние исследования изучали возможность, эффективность и безопасность применения ФК как на догоспитальном этапе, так и в отделениях неотложной помощи. Рандомизированное технико-экономическое исследование продемонстрировало, что ранняя инфузия ФК достижима и может повысить концентрацию фибриногена в плазме во время реанимации после травмы, что позволяет предположить, что более масштабные исследования оправданы. Аналогичным образом, проспективное рандомизированное плацебо-контролируемое исследование показало, что догоспитальное введение ФК улучшает стабильность сгустков крови и защищает от раннего истощения фибриногена. Эти результаты подтверждаются систематическим обзором, который, несмотря на методологические ограничения, показал, что введение ФК может снизить потребность в переливании препаратов крови.

В недавно опубликованном австралийском догоспитальном исследовании было обнаружено, что значительная коагулопатия развивается у 36% пациентов, доставленных в травматологические центры, и может быть обнаружена у некоторых пациентов уже в течение 30 минут после травмы. Низкий уровень фибриногена был самой распространенной коагулопатией, обнаруживаемой у пациентов с травмами, и был связан с более высоким уровнем внутрибольничной смертности и повышенной потребностью в переливании крови.

Предыдущие ретроспективные анализы предоставили информацию о влиянии терапии ФК на уровни фибриногена после травмы, предполагая, что ФК не приводит к повышению уровня фибриногена, превышающему естественный ответ острой фазы после повреждения тканей. Целенаправленное управление коагуляцией с использованием введения ФК под контролем тромбоэластометрии также было связано с благоприятными показателями выживаемости, хотя подчеркивалась необходимость проведения проспективных рандомизированных исследований.

Продолжающиеся дебаты относительно оптимального метода замены фибриногена при травматическом кровотечении подчеркивают важность дальнейших исследований. Хотя некоторые исследования показали улучшение показателей выживаемости в определенные моменты времени после введения ФК, общее влияние на госпитальную смертность остается неясным. Целевое использование ФК под контролем ротационной тромбоэластометрии было предложено как быстрый и осуществимый метод замены фибриногена, но для получения убедительных доказательств необходимы крупные многоцентровые рандомизированные контролируемые исследования.

Учитывая эти результаты, разработка протокола использования ФК на догоспитальном этапе у пациентов с травмами имеет первостепенное значение. Такой протокол потенциально мог бы установить стандарт для введения ФК, обеспечить своевременное и эффективное лечение ТИЦ, повысить шансы на выживание и выздоровление пациентов с травмами, а также оптимизировать использование компонентов крови и продуктов, полученных из крови.

Цель: оценить эффективность и безопасность догоспитального введения ФК у травмированных пациентов с подозрением на гипофибриногенемию и активным или предполагаемым кровотечением.

Дизайн: Проспективное рандомизированное контролируемое исследование применения концентрата фибриногена в сочетании со стандартным лечением в сравнении со стандартным лечением только у взрослых пациентов с травмами с сильным кровотечением или предполагаемым большим кровотечением.

Создание служб догоспитальной неотложной помощи из университетских больниц и региональных больничных центров, а также службы вертолетной неотложной медицинской помощи, координируемой Национальным институтом неотложной медицинской помощи.

Участники Взрослые пациенты с травмами, с сильным кровотечением и шоком, определяемым по индексу шока, и высокой вероятностью необходимости массивной переливания крови, определяемой по шкале mTICCS.

Стратификация Стратификация гарантирует, что каждая группа лечения (ФК против плацебо) сбалансирована с точки зрения тяжести травмы. Этот баланс имеет решающее значение для минимизации предвзятости и искажений, позволяя более четко оценить влияние ФК на первичные результаты. В процессе рандомизации участники должны быть стратифицированы на основе их оценки тяжести травмы (ISS). ISS — это широко используемая система оценки тяжести травм, при этом более высокие баллы указывают на более тяжелые травмы. Стратификация может быть достигнута путем распределения ISS по заранее определенным диапазонам (например, легкая: 1–8, умеренная: 9–15, тяжелая: >15).

Вмешательства Пациенты будут случайным образом распределены для получения либо стандартной помощи при травмах, либо стандартной помощи при травмах плюс введение FC. Стандарт медицинской помощи определяется национальными рекомендациями по травмам, разработанными Национальным институтом неотложной медицинской помощи и обучаемыми догоспитальным врачам и медсестрам во время набора в догоспитальные бригады, чтобы обеспечить последовательность в лечении пациентов с травмами по всей стране. Пациенты, включенные в группу вмешательства, получат фиксированную дозу 4 г фибриногена, как указано в предыдущих исследованиях.

Мониторинг безопасности Нежелательные явления, включая тромбоэмболические явления, будут отслеживаться и регистрироваться в течение 7 дней после госпитализации. Для наблюдения за аспектами безопасности исследования будет создан Совет по мониторингу безопасности данных (DSMB).

Статистический анализ Описательная статистика будет использоваться для обобщения характеристик пациента. Первичные и вторичные результаты будут сравниваться между группой FC и группами стандартного лечения с использованием соответствующих статистических тестов. Анализ подгрупп будет проводиться на основе тяжести травмы, исходного уровня фибриногена при поступлении и площади поражений.

План статистического анализа Расчет размера выборки: при использовании размера эффекта 0,7, уровня значимости 0,1 и мощности 0,8 требуемый размер выборки составляет 26 пациентов на группу вмешательства, что соответствует общему размеру выборки в 52 пациента.

Статистические методы

• Статистика: суммируйте исходные характеристики исследуемой популяции (например, возраст, пол и показатель тяжести травм). Для непрерывных переменных будут сообщаться средние значения и стандартные отклонения, а для категориальных переменных — частоты и проценты.
• Сравнительный анализ. Для непрерывных результатов будут использоваться независимые t-тесты или U-критерии Манна-Уитни в зависимости от нормальности данных. Для категориальных исходов (например, частоты тромбоэмболических событий, уровня смертности) будут использоваться тесты хи-квадрат или точные тесты Фишера.
• Регрессионный анализ: модели многомерной регрессии будут применяться для корректировки потенциальных факторов, искажающих результаты, и выявления независимых предикторов результатов.
• Анализ выживаемости: для данных о выживаемости будут построены кривые Каплана-Мейера, а различия между группами будут оцениваться с использованием лог-рангового теста. Для корректировки ковариат будут использоваться модели пропорциональных рисков Кокса.

Обработка недостающих данных

Недостающие данные будут обработаны с использованием следующих стратегий:

• Полный анализ случаев: Первоначально анализ будет проводиться только по полным случаям.
• Множественное вменение: если доля пропущенных данных значительна, для обработки пропущенных значений будут использоваться методы множественного вменения, предполагая, что данные отсутствуют случайным образом (MAR).
• Анализ чувствительности: анализ чувствительности будет проводиться для оценки устойчивости результатов к различным методам обработки недостающих данных (например, полный анализ случая, множественное вменение).

Анализ намерения лечить. Анализ намерения лечить (ITT) будет проводиться, чтобы гарантировать, что все рандомизированные участники включены в анализ в соответствии с группой, которую они изначально были назначены, независимо от того, завершили ли они вмешательство в соответствии с протоколом. Этот подход сохраняет преимущества рандомизации и обеспечивает объективную оценку эффекта лечения.

Промежуточный анализ

Промежуточный анализ будет проводиться, когда 50% участников будут зачислены и прослежены по основному результату. Целью промежуточного анализа является:

• Оцените безопасность и эффективность вмешательства.
• Принимайте решения относительно продолжения, изменения или прекращения исследования на основе заранее определенных правил остановки.

DSMB будет контролировать промежуточный анализ и будет иметь полномочия рекомендовать остановить исследование, если будут явные доказательства пользы или вреда.

Анализ подгрупп

Анализ подгрупп будет проводиться для оценки постоянства эффекта лечения в различных подгруппах пациентов. Эти подгруппы могут включать:

• Тяжесть травмы (стратифицированная по шкале тяжести травмы).
• Исходные уровни фибриногена (например, выше или ниже среднего уровня).
• Возрастные группы.
• Пол. Эти анализы будут заранее определены и интерпретированы с осторожностью, чтобы избежать чрезмерной интерпретации результатов из-за множественных сравнений.

Корректировка на множественные сравнения. Чтобы решить проблему множественных сравнений и контролировать частоту ошибок по семействам, будет применяться поправка Бонферрони. Если есть сравнения, уровень значимости для каждого теста будет скорректирован до α/k. В качестве альтернативы можно использовать метод коэффициента ложных обнаружений (FDR) для контроля доли ложноположительных результатов среди значимых результатов.

План статистического анализа исследования обеспечит комплексную основу для обеспечения тщательного и прозрачного анализа данных. План включает в себя надежные методы обработки недостающих данных, проведения анализа назначенного лечения, проведения промежуточного анализа и анализа подгрупп, а также корректировки для множественных сравнений. Такой тщательный подход поможет обеспечить надежность и достоверность результатов исследования, способствуя созданию доказательной базы для догоспитального применения концентрата фибриногена у пациентов с травмами.