Præhospital administration af fibrinogen ved traume-induceret koagulopati (PAF-TIC)

Præhospital administration af fibrinogenkoncentrat hos patienter med mistanke om traume-induceret koagulopati (PAF-TIC)

Nøgleord: Traume, Koagulopati, Traumainduceret koagulopati, Fibrinogen, koagulering

Introduktion Traumer er en førende årsag til sygelighed og dødelighed på verdensplan, hvor blødning er en af ​​de primære forebyggelige faktorer, der bidrager til traumerelaterede dødsfald. Håndtering af traume-induceret koagulopati (TIC) er et kritisk aspekt af genoplivning af alvorligt sårede patienter. Fibrinogen, en nøglefaktor i koagulationskaskaden, bliver ofte hurtigt opbrugt i tilfælde af alvorlige traumer, hvilket fører til kompromitteret koageldannelse og stabilitet. Brugen af ​​fibrinogenkoncentrat (FC) i det præhospitale miljø er dukket op som en potentiel intervention for at løse dette problem og forbedre patientresultaterne.

Nylige undersøgelser har undersøgt gennemførligheden, effektiviteten og sikkerheden ved at administrere FC på både præhospitale og akutte afdelinger. Et randomiseret gennemførlighedsforsøg viste, at tidlig infusion af FC er opnåelig og kan øge plasmafibrinogenkoncentrationen under traume-genoplivning, hvilket tyder på, at større forsøg er berettigede. Tilsvarende fandt et prospektivt, randomiseret, placebokontrolleret forsøg, at præhospital administration af FC forbedrede blodproppernes stabilitet og beskyttede mod tidlig fibrinogenudtømning. Disse resultater understøttes af et systematisk review, som på trods af metodiske begrænsninger indikerede, at FC-administration kan reducere behovet for blodprodukttransfusion.

I et nyligt offentliggjort australsk præhospitalt studie blev der fundet signifikant koagulopati hos 36 % af patienterne, der blev transporteret til traumecentre, og kunne findes hos nogle patienter så tidligt som inden for 30 minutter efter skaden. Lavt fibrinogen var den hyppigste koagulopati fundet blandt traumepatienter og var forbundet med højere dødelighed på hospitaler og et øget behov for blodtransfusioner.

Tidligere retrospektive analyser har givet indsigt i virkningerne af FC-terapi på fibrinogenniveauer post-traume, hvilket tyder på, at FC ikke fører til højere fibrinogenniveauer ud over den naturlige akutte faserespons efter vævsskade. Målstyret koagulationshåndtering ved hjælp af tromboelastometri-guidet administration af FC er også blevet forbundet med gunstige overlevelsesrater, selvom behovet for prospektive, randomiserede forsøg er blevet understreget.

Den igangværende debat om den optimale metode til fibrinogenerstatning ved traumatisk blødning fremhæver vigtigheden af ​​yderligere forskning. Mens nogle undersøgelser har vist forbedrede overlevelsesrater på bestemte tidspunkter efter FC-administration, er den overordnede indvirkning på hospitalsdødeligheden stadig uklar. Den målrettede brug af FC styret af rotationel tromboelastometri er blevet foreslået som en hurtig og gennemførlig metode til at erstatte fibrinogen, men store multicenter randomiserede kontrollerede forsøg er nødvendige for at give afgørende beviser.

I betragtning af disse resultater er udvikling af en protokol for FC-brug i præhospitale omgivelser for traumepatienter af afgørende betydning. En sådan protokol ville potentielt sætte en standard for FC-administration, sikre rettidig og effektiv håndtering af TIC, forbedre chancerne for overlevelse og bedring for traumepatienter og optimere brugen af ​​blodkomponenter og blodafledte produkter.

Formål At evaluere effektiviteten og sikkerheden af ​​præhospital administration af FC hos traumepatienter med mistanke om hypofibrinogenemi og aktiv blødning eller formodet at være blødende.

Design Et prospektivt, randomiseret kontrolleret forsøg med fibrinogenkoncentrat plus standardbehandling versus standardbehandling alene hos voksne traumepatienter med større blødninger eller formodet større blødning.

Indstilling af præhospitale nødtjenester fra universitets-tilknyttede hospitaler og regionale hospitalscentre, samt Helicopter Emergency Medical koordineret af National Institute of Medical Emergency.

Deltagere Voksne traumepatienter med større blødninger og chok, defineret af Shock Index, og høj sandsynlighed for at kræve massiv transfusion, defineret ved mTICCS-score.

Stratificering Stratificering sikrer, at hver behandlingsgruppe (FC vs. placebo) er afbalanceret med hensyn til traumets sværhedsgrad. Denne balance er afgørende for at minimere bias og confounding, hvilket giver mulighed for en klarere vurdering af FC's indvirkning på primære resultater. Under randomiseringsprocessen skal deltagerne stratificeres baseret på deres Injury Severity Score (ISS). ISS er et udbredt scoresystem til at vurdere traumets sværhedsgrad, med højere score, der indikerer mere alvorlige skader. Stratificering kan opnås ved at kategorisere ISS i foruddefinerede områder (f.eks. mild: 1-8, moderat: 9-15, svær: >15).

Interventioner Patienter vil blive tilfældigt tildelt til at modtage enten standard traumebehandling eller standard traumebehandling plus administration af FC. Behandlingsstandarden er bestemt af nationale retningslinjer om traumer, udarbejdet af National Institute of Medical Emergency og undervist til præhospitale læger og sygeplejersker på tidspunktet for indskrivning i præhospitale teams for at sikre konsistens i behandlingen af ​​traumepatienter landsdækkende. Patienterne, der er tildelt interventionsarmen, vil modtage administration af en fast dosis på 4 g fibrinogen som i tidligere undersøgelser.

Sikkerhedsmonitorering Bivirkninger, herunder tromboemboliske hændelser, vil blive overvåget og registreret op til 7 dage efter hospitalsindlæggelse. Et Data Safety Monitoring Board (DSMB) vil blive etableret til at overvåge forsøgets sikkerhedsaspekter.

Statistisk analyse Beskrivende statistik vil blive brugt til at opsummere patientkarakteristika. De primære og sekundære resultater vil blive sammenlignet mellem FC-gruppen og standardbehandlingsgrupperne ved hjælp af passende statistiske tests. Undergruppeanalyser vil blive udført baseret på sværhedsgraden af ​​skaden, baseline fibrinogenniveauer ved indlæggelsen og læsionsområdet.

Statistisk analyseplan Prøvestørrelsesberegninger: Ved at bruge en effektstørrelse på 0,7, et signifikansniveau på 0,1 og en potens på 0,8 er den nødvendige stikprøvestørrelse 26 patienter pr. interventionsarm, svarende til en samlet stikprøvestørrelse på 52 patienter

Statistiske metoder

• Statistik: Opsummer undersøgelsespopulationens baseline-karakteristika (f.eks. alder, køn og skadessværhedsscore). Middelværdier og standardafvigelser vil blive rapporteret for kontinuerte variable, mens frekvenser og procenter vil blive rapporteret for kategoriske variable.
• Sammenlignende analyse: For kontinuerlige resultater vil uafhængige t-tests eller Mann-Whitney U-tests blive brugt afhængigt af dataenes normalitet. Til kategoriske resultater (f.eks. forekomst af tromboemboliske hændelser, dødelighedsrater), vil chi-kvadrat-tests eller Fishers eksakte test blive brugt.
• Regressionsanalyse: Multivariate regressionsmodeller vil blive anvendt til at justere for potentielle konfoundere og for at identificere uafhængige forudsigere for resultater.
• Overlevelsesanalyse: Kaplan-Meier-kurver vil blive konstrueret til overlevelsesdata, og forskelle mellem grupperne vil blive vurderet ved hjælp af log-rank test. Cox proportional hazard modeller vil blive brugt til at justere for kovariater.

Håndtering af manglende data

Manglende data vil blive håndteret ved hjælp af følgende strategier:

• Komplet sagsanalyse: I første omgang vil analyser kun blive udført på komplette sager.
• Multiple imputation: Hvis andelen af ​​manglende data er signifikant, vil flere imputationsteknikker blive brugt til at håndtere manglende værdier, forudsat at dataene mangler tilfældigt (MAR).
• Følsomhedsanalyse: Der vil blive udført følsomhedsanalyser for at vurdere resultaternes robusthed over for forskellige metoder til håndtering af manglende data (f.eks. komplet case-analyse, multiple imputation).

Intention-to-Treat-analyse En intention-to-treat (ITT) analyse vil blive udført for at sikre, at alle randomiserede deltagere er inkluderet i analysen i henhold til den gruppe, de oprindeligt blev tildelt, uanset om de gennemførte interventionen i henhold til protokol. Denne tilgang fastholder fordelene ved randomisering og giver et upartisk estimat af behandlingseffekten.

Interim Analyse

En foreløbig analyse vil blive gennemført, når 50 % af deltagerne er blevet tilmeldt og fulgt op til det primære resultat. Formålet med interimanalysen er at:

• Vurder sikkerheden og effektiviteten af ​​interventionen.
• Træf beslutninger vedrørende fortsættelse, ændring eller afslutning af undersøgelsen baseret på foruddefinerede stopregler.

En DSMB vil føre tilsyn med den foreløbige analyse og vil have bemyndigelse til at anbefale, at forsøget stoppes, hvis der er klare beviser for fordel eller skade.

Undergruppeanalyser

Undergruppeanalyser vil blive udført for at evaluere konsistensen af ​​behandlingseffekten på tværs af forskellige patientundergrupper. Disse undergrupper kan omfatte:

• Skadens alvor (stratificeret efter Injury Severity Score).
• Baseline fibrinogenniveauer (f.eks. over eller under medianniveau).
• Aldersgrupper.
• Køn. Disse analyser vil blive præspecificeret og fortolket med forsigtighed for at undgå overfortolkning af resultater på grund af flere sammenligninger.

Justering for flere sammenligninger For at løse problemet med flere sammenligninger og kontrollere den familiemæssige fejlrate, vil Bonferroni-korrektionen blive anvendt. Hvis der er sammenligninger, vil signifikansniveauet for hver test blive justeret til α/k. Alternativt kan metoden False Discovery Rate (FDR) bruges til at kontrollere andelen af ​​falske positive blandt de signifikante fund.

Den statistiske analyseplan for undersøgelsen vil give en omfattende ramme for at sikre en stringent og gennemsigtig analyse af dataene. Planen omfatter robuste metoder til håndtering af manglende data, udførelse af intention-to-treat-analyse, udførelse af interim- og undergruppeanalyser og justering for flere sammenligninger. Denne grundige tilgang vil bidrage til at sikre pålideligheden og validiteten af ​​undersøgelsesresultaterne, hvilket bidrager til evidensgrundlaget for præhospital administration af fibrinogenkoncentrat hos traumepatienter.