Administração pré-hospitalar de fibrinogênio na coagulopatia induzida por trauma (PAF-TIC)

Administração pré-hospitalar de concentrado de fibrinogênio em pacientes com suspeita de coagulopatia induzida por trauma (PAF-TIC)

Palavras-chave: Trauma, Coagulopatia, Coagulopatia induzida por trauma, Fibrinogênio, Coágulo

Introdução O trauma é uma das principais causas de morbidade e mortalidade em todo o mundo, sendo a hemorragia um dos principais fatores evitáveis ​​que contribuem para as mortes relacionadas ao trauma. O manejo da coagulopatia induzida por trauma (TIC) é um aspecto crítico da ressuscitação de pacientes gravemente feridos. O fibrinogênio, um fator chave na cascata de coagulação, é muitas vezes rapidamente esgotado em casos de trauma grave, levando ao comprometimento da formação e estabilidade do coágulo. O uso de concentrado de fibrinogênio (FC) no ambiente pré-hospitalar surgiu como uma intervenção potencial para resolver esse problema e melhorar os resultados dos pacientes.

Estudos recentes exploraram a viabilidade, eficácia e segurança da administração de FC em serviços pré-hospitalares e de emergência. Um ensaio de viabilidade randomizado demonstrou que a infusão precoce de FC é alcançável e pode aumentar a concentração plasmática de fibrinogênio durante a reanimação do trauma, sugerindo que estudos maiores são justificados. Da mesma forma, um estudo prospectivo, randomizado e controlado por placebo descobriu que a administração pré-hospitalar de FC melhorou a estabilidade do coágulo sanguíneo e protegeu contra a depleção precoce de fibrinogênio. Esses achados são apoiados por uma revisão sistemática que, apesar das limitações metodológicas, indicou que a administração de FC pode reduzir a necessidade de transfusão de hemoderivados.

Num estudo pré-hospitalar australiano publicado recentemente, descobriu-se que a coagulopatia significativa se desenvolve em 36% dos pacientes transportados para centros de trauma e pode ser encontrada em alguns pacientes já 30 minutos após a lesão. O fibrinogênio baixo foi a coagulopatia mais comum encontrada entre pacientes com trauma e foi associada a taxas mais altas de mortalidade hospitalar e a uma maior necessidade de transfusões de sangue.

Análises retrospectivas anteriores forneceram informações sobre os efeitos da terapia com FC nos níveis de fibrinogênio pós-trauma, sugerindo que a FC não leva a níveis mais elevados de fibrinogênio além da resposta natural da fase aguda após lesão tecidual. O manejo da coagulação direcionado por metas usando a administração de FC guiada por tromboelastometria também tem sido associado a taxas de sobrevivência favoráveis, embora a necessidade de ensaios prospectivos e randomizados tenha sido enfatizada.

O debate em curso sobre o método ideal para a reposição de fibrinogênio na hemorragia traumática destaca a importância de mais pesquisas. Embora alguns estudos tenham demonstrado melhores taxas de sobrevivência em momentos específicos após a administração de FC, o impacto global na mortalidade hospitalar permanece incerto. O uso direcionado de CF guiado por tromboelastometria rotacional tem sido proposto como um método rápido e viável para substituir o fibrinogênio, mas são necessários grandes ensaios multicêntricos randomizados e controlados para fornecer evidências conclusivas.

Considerando esses achados, o desenvolvimento de um protocolo para uso do CF no ambiente pré-hospitalar para pacientes traumatizados é de suma importância. Tal protocolo estabeleceria potencialmente um padrão para a administração de FC, garantiria o manejo oportuno e eficaz das TIC, melhoraria as chances de sobrevivência e recuperação de pacientes traumatizados e otimizaria o uso de componentes sanguíneos e produtos derivados do sangue.

Objetivo Avaliar a eficácia e segurança da administração pré-hospitalar de FC em pacientes traumatizados com suspeita de hipofibrinogenemia e sangramento ativo ou presumível sangramento.

Projeto Um estudo prospectivo, randomizado e controlado de concentrado de fibrinogênio mais tratamento padrão versus tratamento padrão sozinho em pacientes adultos com trauma com sangramento grave ou sangramento maior presumido.

Criação de serviços de emergência pré-hospitalar de hospitais universitários e centros hospitalares regionais, bem como de Emergência Médica de Helicóptero coordenados pelo Instituto Nacional de Emergência Médica.

Participantes Pacientes adultos com trauma com sangramento grave e choque, definido pelo Índice de Choque, e alta probabilidade de necessitar de transfusão maciça, definida pela pontuação mTICCS.

Estratificação A estratificação garante que cada grupo de tratamento (FC vs. placebo) seja equilibrado em termos de gravidade do trauma. Este equilíbrio é crucial para minimizar preconceitos e confusões, permitindo uma avaliação mais clara do impacto da FC nos resultados primários. Durante o processo de randomização, os participantes devem ser estratificados com base no seu Injury Severity Score (ISS). O ISS é um sistema de pontuação amplamente utilizado para avaliar a gravidade do trauma, com pontuações mais altas indicando lesões mais graves. A estratificação pode ser alcançada categorizando o ISS em faixas predefinidas (por exemplo, leve: 1-8, moderado: 9-15, grave: >15).

Intervenções Os pacientes serão designados aleatoriamente para receber tratamento de trauma padrão ou tratamento de trauma padrão mais administração de FC. O padrão de atendimento é determinado pelas diretrizes nacionais sobre trauma, elaboradas pelo Instituto Nacional de Emergência Médica e ensinadas aos médicos e enfermeiros pré-hospitalares no momento da inscrição nas equipes pré-hospitalares para garantir consistência no tratamento de pacientes traumatizados em todo o país. Os pacientes designados para o braço de intervenção receberão a administração de uma dose fixa de 4g de fibrinogênio, conforme estudos anteriores.

Monitoramento de segurança Eventos adversos, incluindo eventos tromboembólicos, serão monitorados e registrados até 7 dias após a internação hospitalar. Um Conselho de Monitoramento de Segurança de Dados (DSMB) será estabelecido para supervisionar os aspectos de segurança do ensaio.

Análise Estatística Estatísticas descritivas serão usadas para resumir as características do paciente. Os resultados primários e secundários serão comparados entre o grupo FC e os grupos de tratamento padrão usando testes estatísticos apropriados. As análises de subgrupo serão realizadas com base na gravidade da lesão, níveis basais de fibrinogênio na admissão e área das lesões.

Plano de análise estatística Cálculos de tamanho de amostra: Usando um tamanho de efeito de 0,7, um nível de significância de 0,1 e um poder de 0,8, o tamanho de amostra necessário é de 26 pacientes por braço de intervenção, correspondendo a um tamanho de amostra total de 52 pacientes

Métodos Estatísticos

• Estatísticas: Resuma as características iniciais da população de estudo (por exemplo, idade, sexo e Pontuação de Gravidade de Lesões). Médias e desvios padrão serão relatados para variáveis ​​contínuas, enquanto frequências e porcentagens serão relatadas para variáveis ​​categóricas.
• Análise Comparativa: Para resultados contínuos, testes t independentes ou testes U de Mann-Whitney serão usados ​​dependendo da normalidade dos dados. Para resultados categóricos (por exemplo, incidência de eventos tromboembólicos, taxas de mortalidade), serão utilizados testes de qui-quadrado ou testes exatos de Fisher.
• Análise de regressão: Modelos de regressão multivariada serão aplicados para ajustar possíveis fatores de confusão e identificar preditores independentes de resultados.
• Análise de Sobrevivência: Curvas de Kaplan-Meier serão construídas para dados de sobrevivência, e as diferenças entre os grupos serão avaliadas usando o teste log-rank. Modelos de risco proporcional de Cox serão usados ​​para ajustar as covariáveis.

Tratamento de dados ausentes

Os dados faltantes serão tratados usando as seguintes estratégias:

• Análise Completa de Casos: Inicialmente, as análises serão realizadas apenas em casos completos.
• Imputação Múltipla: Se a proporção de dados faltantes for significativa, múltiplas técnicas de imputação serão usadas para lidar com valores faltantes, assumindo que os dados estão faltando aleatoriamente (MAR).
• Análise de Sensibilidade: Análises de sensibilidade serão realizadas para avaliar a robustez das descobertas para diferentes métodos de tratamento de dados faltantes (por exemplo, análise completa de casos, imputação múltipla).

Análise de intenção de tratar Uma análise de intenção de tratar (ITT) será realizada para garantir que todos os participantes randomizados sejam incluídos na análise de acordo com o grupo ao qual foram originalmente designados, independentemente de terem completado a intervenção conforme protocolo. Esta abordagem mantém os benefícios da randomização e fornece uma estimativa imparcial do efeito do tratamento.

Análise Provisória

Uma análise provisória será conduzida quando 50% dos participantes tiverem sido inscritos e acompanhados para o resultado primário. O objetivo da análise intermediária é:

• Avalie a segurança e eficácia da intervenção.
• Tomar decisões relativas à continuação, modificação ou encerramento do estudo com base em regras de interrupção predefinidas.

Um DSMB supervisionará a análise provisória e terá autoridade para recomendar a interrupção do ensaio se houver evidências claras de benefício ou dano.

Análises de subgrupos

Análises de subgrupos serão realizadas para avaliar a consistência do efeito do tratamento em diferentes subgrupos de pacientes. Esses subgrupos podem incluir:

• Gravidade da lesão (estratificada pela Pontuação de Gravidade da Lesão).
• Níveis basais de fibrinogênio (por exemplo, acima ou abaixo do nível mediano).
• Faixas etárias.
• Gênero. Estas análises serão pré-especificadas e interpretadas com cautela para evitar interpretação excessiva dos resultados devido a comparações múltiplas.

Ajuste para Comparações Múltiplas Para resolver a questão das comparações múltiplas e controlar a taxa de erro familiar, será aplicada a correção de Bonferroni. Caso haja comparações, o nível de significância de cada teste será ajustado para α/k. Alternativamente, o método False Discovery Rate (FDR) pode ser usado para controlar a proporção de falsos positivos entre as descobertas significativas.

O Plano de Análise Estatística do estudo fornecerá um quadro abrangente para garantir uma análise rigorosa e transparente dos dados. O plano inclui métodos robustos para lidar com dados faltantes, realizar análises de intenção de tratar, realizar análises provisórias e de subgrupos e ajustar para comparações múltiplas. Esta abordagem completa ajudará a garantir a confiabilidade e validade dos resultados do estudo, contribuindo para a base de evidências para a administração pré-hospitalar de concentrado de fibrinogênio em pacientes traumatizados.