Pre-ziekenhuis toediening van fibrinogeen bij trauma-geïnduceerde coagulopathie (PAF-TIC)

Toediening vóór het ziekenhuis van fibrinogeenconcentraat bij patiënten met vermoedelijk door trauma geïnduceerde coagulopathie (PAF-TIC)

Trefwoorden: trauma, coagulopathie, door trauma geïnduceerde coagulopathie, fibrinogeen, stolsel

Inleiding Trauma is wereldwijd een van de belangrijkste oorzaken van morbiditeit en mortaliteit, waarbij bloedingen een van de belangrijkste vermijdbare factoren zijn die bijdragen aan traumagerelateerde sterfgevallen. De behandeling van door trauma geïnduceerde coagulopathie (TIC) is een cruciaal aspect van de reanimatie van ernstig gewonde patiënten. Fibrinogeen, een sleutelfactor in de stollingscascade, raakt vaak snel uitgeput in gevallen van ernstig trauma, wat leidt tot verminderde stolselvorming en stabiliteit. Het gebruik van fibrinogeenconcentraat (FC) in de pre-ziekenhuisomgeving is naar voren gekomen als een potentiële interventie om dit probleem aan te pakken en de resultaten voor de patiënt te verbeteren.

Recente onderzoeken hebben de haalbaarheid, werkzaamheid en veiligheid van het toedienen van FC op zowel preklinische als spoedeisende hulpafdelingen onderzocht. Een gerandomiseerde haalbaarheidsstudie heeft aangetoond dat vroege infusie van FC haalbaar is en de plasmafibrinogeenconcentratie tijdens traumareanimatie kan verhogen, wat erop wijst dat grotere onderzoeken gerechtvaardigd zijn. Op vergelijkbare wijze bleek uit een prospectief, gerandomiseerd, placebogecontroleerd onderzoek dat preklinische toediening van FC de stabiliteit van de bloedstolsels verbeterde en bescherming bood tegen vroegtijdige uitputting van fibrinogeen. Deze bevindingen worden ondersteund door een systematische review, die, ondanks methodologische beperkingen, aangaf dat FC-toediening de behoefte aan transfusie van bloedproducten kan verminderen.

Uit een onlangs gepubliceerd Australisch preklinisch onderzoek bleek dat zich significante coagulopathie ontwikkelde bij 36% van de patiënten die naar traumacentra werden vervoerd, en bij sommige patiënten al binnen 30 minuten na het letsel kon worden vastgesteld. Een laag fibrinogeengehalte was de meest voorkomende coagulopathie bij traumapatiënten en hield verband met hogere sterftecijfers in het ziekenhuis en een grotere behoefte aan bloedtransfusies.

Eerdere retrospectieve analyses hebben inzicht gegeven in de effecten van FC-therapie op de fibrinogeenniveaus na een trauma, wat suggereert dat FC niet leidt tot hogere fibrinogeenniveaus dan de natuurlijke acute fase-respons na weefselbeschadiging. Doelgericht stollingsbeheer met behulp van trombo-elastometrie-geleide toediening van FC is ook in verband gebracht met gunstige overlevingspercentages, hoewel de noodzaak van prospectieve, gerandomiseerde onderzoeken is benadrukt.

Het voortdurende debat over de optimale methode voor fibrinogeenvervanging bij traumatische bloedingen benadrukt het belang van verder onderzoek. Hoewel sommige onderzoeken op specifieke tijdstippen na FC-toediening verbeterde overlevingspercentages hebben aangetoond, blijft de algehele impact op de ziekenhuissterfte onduidelijk. Het gerichte gebruik van FC, geleid door rotatietrombo-elastometrie, is voorgesteld als een snelle en haalbare methode om fibrinogeen te vervangen, maar grote gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken in meerdere centra zijn nodig om sluitend bewijs te leveren.

Gezien deze bevindingen is het ontwikkelen van een protocol voor FC-gebruik in de preklinische setting voor traumapatiënten van het allergrootste belang. Een dergelijk protocol zou mogelijk een standaard kunnen stellen voor FC-toediening, een tijdige en effectieve behandeling van TIC garanderen, de kansen op overleving en herstel voor traumapatiënten verbeteren en het gebruik van bloedbestanddelen en van bloed afgeleide producten optimaliseren.

Doel Het evalueren van de werkzaamheid en veiligheid van preklinische toediening van FC bij traumapatiënten met vermoedelijke hypofibrinogenemie en actieve bloedingen of vermoedelijk bloedingen.

Opzet Een prospectief, gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek met fibrinogeenconcentraat plus standaardzorg versus standaardzorg alleen bij volwassen traumapatiënten met ernstige bloedingen of vermoedelijke ernstige bloedingen.

Het opzetten van preklinische hulpdiensten van universitaire ziekenhuizen en regionale ziekenhuiscentra, evenals Helicopter Emergency Medical gecoördineerd door het National Institute of Medical Emergency.

Deelnemers Volwassen traumapatiënten met ernstige bloedingen en shock, gedefinieerd aan de hand van de Shock Index, en een hoge waarschijnlijkheid dat een massale transfusie nodig is, gedefinieerd aan de hand van de mTICCS-score.

Stratificatie Stratificatie zorgt ervoor dat elke behandelingsgroep (FC vs. placebo) evenwichtig is wat betreft de ernst van het trauma. Dit evenwicht is cruciaal voor het minimaliseren van vooringenomenheid en verwarring, waardoor een duidelijker beoordeling mogelijk wordt van de impact van FC op de primaire uitkomsten. Tijdens het randomisatieproces moeten de deelnemers worden gestratificeerd op basis van hun Injury Severity Score (ISS). ISS is een veelgebruikt scoresysteem om de ernst van trauma’s te beoordelen, waarbij hogere scores wijzen op ernstiger letsel. Stratificatie kan worden bereikt door ISS in vooraf gedefinieerde bereiken te categoriseren (bijvoorbeeld mild: 1-8, matig: 9-15, ernstig:> 15).

Interventies Patiënten worden willekeurig toegewezen aan standaardtraumazorg of standaardtraumazorg plus toediening van FC. De zorgstandaard wordt bepaald door nationale richtlijnen over trauma, opgesteld door het National Institute of Medical Emergency en onderwezen aan preklinische artsen en verpleegkundigen op het moment van inschrijving in preklinische teams om consistentie in de behandeling van traumapatiënten in het hele land te garanderen. De patiënten die aan de interventiearm zijn toegewezen, zullen een vaste dosis 4 g fibrinogeen krijgen, zoals aangegeven in eerdere onderzoeken.

Veiligheidsmonitoring Bijwerkingen, waaronder trombo-embolische voorvallen, worden tot 7 dagen na ziekenhuisopname gecontroleerd en geregistreerd. Er zal een Data Safety Monitoring Board (DSMB) worden opgericht om toezicht te houden op de veiligheidsaspecten van de proef.

Statistische analyse Beschrijvende statistieken zullen worden gebruikt om patiëntkenmerken samen te vatten. De primaire en secundaire uitkomsten zullen worden vergeleken tussen de FC-groep en de standaardzorggroepen met behulp van geschikte statistische tests. Er zullen subgroepanalyses worden uitgevoerd op basis van de ernst van het letsel, de uitgangsfibrinogeenniveaus bij opname en het gebied van de laesies.

Statistisch analyseplan Berekeningen van de steekproefomvang: Door een effectgrootte van 0,7, een significantieniveau van 0,1 en een power van 0,8 te gebruiken, bedraagt ​​de vereiste steekproefomvang 26 patiënten per interventie-arm, wat overeenkomt met een totale steekproefomvang van 52 patiënten

Statistische methoden

• Statistieken: Geef een samenvatting van de basiskenmerken van de onderzoekspopulatie (bijvoorbeeld leeftijd, geslacht en score voor ernst van letsel). Voor continue variabelen worden gemiddelden en standaarddeviaties gerapporteerd, terwijl voor categorische variabelen frequenties en percentages worden gerapporteerd.
• Vergelijkende analyse: Voor continue resultaten zullen onafhankelijke t-tests of Mann-Whitney U-tests worden gebruikt, afhankelijk van de normaliteit van de gegevens. Voor categorische uitkomsten (bijvoorbeeld de incidentie van trombo-embolische voorvallen, sterftecijfers) zullen chi-kwadraattesten of Fisher's exact-testen worden gebruikt.
• Regressieanalyse: Multivariate regressiemodellen zullen worden toegepast om te corrigeren voor potentiële verstorende factoren en om onafhankelijke voorspellers van uitkomsten te identificeren.
• Overlevingsanalyse: Kaplan-Meier-curven zullen worden geconstrueerd voor overlevingsgegevens, en verschillen tussen groepen zullen worden beoordeeld met behulp van de log-rank-test. Cox-modellen voor proportionele gevaren zullen worden gebruikt om te corrigeren voor covariaten.

Behandeling van ontbrekende gegevens

Ontbrekende gegevens worden verwerkt met behulp van de volgende strategieën:

• Volledige casusanalyse: In eerste instantie worden analyses alleen op volledige casussen uitgevoerd.
• Meervoudige imputatie: Als het aandeel ontbrekende gegevens aanzienlijk is, zullen meerdere imputatietechnieken worden gebruikt om ontbrekende waarden te verwerken, ervan uitgaande dat de gegevens willekeurig ontbreken (MAR).
• Gevoeligheidsanalyse: Gevoeligheidsanalyses zullen worden uitgevoerd om de robuustheid van de bevindingen te beoordelen voor verschillende methoden voor het omgaan met ontbrekende gegevens (bijvoorbeeld volledige casusanalyse, meervoudige imputatie).

Intention-to-Treat-analyse Er zal een intention-to-treat-analyse (ITT) worden uitgevoerd om ervoor te zorgen dat alle gerandomiseerde deelnemers in de analyse worden opgenomen volgens de groep waaraan ze oorspronkelijk waren toegewezen, ongeacht of ze de interventie volgens het protocol hebben voltooid. Deze aanpak handhaaft de voordelen van randomisatie en biedt een onbevooroordeelde schatting van het behandeleffect.

Tussentijdse analyse

Er wordt een tussentijdse analyse uitgevoerd wanneer 50% van de deelnemers is ingeschreven en gevolgd voor de primaire uitkomst. Het doel van de tussentijdse analyse is om:

• Beoordeel de veiligheid en werkzaamheid van de interventie.
• Neem beslissingen over de voortzetting, wijziging of beëindiging van het onderzoek op basis van vooraf gedefinieerde stopregels.

Een DSMB zal toezicht houden op de tussentijdse analyse en zal de bevoegdheid hebben om aan te bevelen de proef stop te zetten als er duidelijk bewijs is van voordeel of schade.

Subgroepanalyses

Er zullen subgroepanalyses worden uitgevoerd om de consistentie van het behandeleffect in verschillende subgroepen van patiënten te evalueren. Deze subgroepen kunnen zijn:

• Ernst van het letsel (gestratificeerd volgens de Injury Severity Score).
• Basislijnfibrinogeenniveaus (bijv. boven of onder het mediaanniveau).
• Leeftijdsgroepen.
• Geslacht. Deze analyses zullen vooraf worden gespecificeerd en met de nodige voorzichtigheid worden geïnterpreteerd om overinterpretatie van de bevindingen als gevolg van meerdere vergelijkingen te voorkomen.

Aanpassing voor meervoudige vergelijkingen Om het probleem van meervoudige vergelijkingen aan te pakken en het familiefoutenpercentage onder controle te houden, zal de Bonferroni-correctie worden toegepast. Als er vergelijkingen zijn, wordt het significantieniveau voor elke test aangepast naar α/k. Als alternatief kan de False Discovery Rate (FDR)-methode worden gebruikt om te controleren op het aandeel valse positieven onder de significante bevindingen.

Het statistische analyseplan voor het onderzoek zal een alomvattend raamwerk bieden om een ​​rigoureuze en transparante analyse van de gegevens te garanderen. Het plan omvat robuuste methoden voor het omgaan met ontbrekende gegevens, het uitvoeren van 'intention-to-treat'-analyses, het uitvoeren van tussentijdse en subgroepanalyses en het aanpassen voor meerdere vergelijkingen. Deze grondige aanpak zal helpen de betrouwbaarheid en validiteit van de onderzoeksresultaten te garanderen, en zal bijdragen aan de wetenschappelijke basis voor preklinische toediening van fibrinogeenconcentraat bij traumapatiënten.