Somministrazione preospedaliera del fibrinogeno nella coagulopatia indotta da trauma (PAF-TIC)

Somministrazione preospedaliera di concentrato di fibrinogeno in pazienti con sospetta coagulopatia indotta da trauma (PAF-TIC)

Parole chiave: Trauma, Coagulopatia, Coagulopatia indotta da trauma, Fibrinogeno, Coagulo

Introduzione Il trauma è una delle principali cause di morbilità e mortalità in tutto il mondo, e l'emorragia è uno dei principali fattori prevenibili che contribuiscono alle morti correlate al trauma. La gestione della coagulopatia indotta da trauma (TIC) è un aspetto critico della rianimazione di pazienti gravemente feriti. Il fibrinogeno, un fattore chiave nella cascata della coagulazione, spesso si esaurisce rapidamente in caso di traumi gravi, portando a una compromissione della formazione e della stabilità del coagulo. L’uso del concentrato di fibrinogeno (FC) in ambito pre-ospedaliero è emerso come un potenziale intervento per affrontare questo problema e migliorare i risultati dei pazienti.

Studi recenti hanno esplorato la fattibilità, l’efficacia e la sicurezza della somministrazione di FC sia nei dipartimenti preospedalieri che in quelli di emergenza. Uno studio di fattibilità randomizzato ha dimostrato che l’infusione precoce di FC è realizzabile e può aumentare la concentrazione plasmatica di fibrinogeno durante la rianimazione dal trauma, suggerendo che sono giustificati studi più ampi. Allo stesso modo, uno studio prospettico, randomizzato e controllato con placebo ha rilevato che la somministrazione preospedaliera di FC ha migliorato la stabilità del coagulo sanguigno e ha protetto contro la deplezione precoce del fibrinogeno. Questi risultati sono supportati da una revisione sistematica che, nonostante i limiti metodologici, ha indicato che la somministrazione di FC può ridurre la necessità di trasfusioni di sangue.

In uno studio preospedaliero australiano pubblicato di recente, è stato riscontrato che una coagulopatia significativa si sviluppa nel 36% dei pazienti trasportati in centri traumatologici e potrebbe essere riscontrata in alcuni pazienti già entro 30 minuti dalla lesione. Un basso livello di fibrinogeno è stata la coagulopatia più comune riscontrata tra i pazienti traumatizzati ed è stata collegata a tassi di mortalità ospedaliera più elevati e a una maggiore necessità di trasfusioni di sangue.

Precedenti analisi retrospettive hanno fornito informazioni sugli effetti della terapia con FC sui livelli di fibrinogeno post-trauma, suggerendo che la FC non porta a livelli di fibrinogeno più elevati oltre la naturale risposta della fase acuta successiva alla lesione tissutale. Anche la gestione della coagulazione mirata mediante la somministrazione di FC guidata dalla tromboelastometria è stata associata a tassi di sopravvivenza favorevoli, sebbene sia stata sottolineata la necessità di studi prospettici randomizzati.

Il dibattito in corso riguardante il metodo ottimale per la sostituzione del fibrinogeno nell’emorragia traumatica evidenzia l’importanza di ulteriori ricerche. Sebbene alcuni studi abbiano dimostrato un miglioramento dei tassi di sopravvivenza in momenti specifici successivi alla somministrazione di FC, l’impatto complessivo sulla mortalità ospedaliera rimane poco chiaro. L'uso mirato della FC guidata dalla tromboelastometria rotazionale è stato proposto come un metodo rapido e fattibile per sostituire il fibrinogeno, ma sono necessari ampi studi multicentrici randomizzati e controllati per fornire prove conclusive.

Considerando questi risultati, lo sviluppo di un protocollo per l’uso della FC in ambito preospedaliero per i pazienti traumatizzati è di fondamentale importanza. Un protocollo di questo tipo potrebbe potenzialmente stabilire uno standard per la somministrazione di FC, garantire una gestione tempestiva ed efficace dei TIC, migliorare le possibilità di sopravvivenza e recupero per i pazienti traumatizzati e ottimizzare l’uso di componenti del sangue e prodotti emoderivati.

Obiettivo Valutare l'efficacia e la sicurezza della somministrazione preospedaliera di FC in pazienti traumatizzati con sospetta ipofibrinogenemia e sanguinamento attivo o presunto sanguinante.

DISEGNO Uno studio prospettico, randomizzato e controllato sul concentrato di fibrinogeno più standard di cura rispetto al solo standard di cura in pazienti adulti traumatizzati con sanguinamento maggiore o presunto sanguinamento maggiore.

Impostazione dei servizi di emergenza preospedaliera degli ospedali convenzionati con l'Università e dei centri ospedalieri regionali, nonché dell'Emergenza Medica con Elicottero coordinata dall'Istituto Nazionale dell'Emergenza Medica.

Partecipanti Pazienti adulti traumatizzati con sanguinamento maggiore e shock, definiti dallo Shock Index, e alta probabilità di richiedere trasfusioni massicce, definita dal punteggio mTICCS.

Stratificazione La stratificazione garantisce che ciascun gruppo di trattamento (FC vs placebo) sia bilanciato in termini di gravità del trauma. Questo equilibrio è fondamentale per ridurre al minimo bias e confondimenti, consentendo una valutazione più chiara dell'impatto della FC sui risultati primari. Durante il processo di randomizzazione, i partecipanti dovrebbero essere stratificati in base al loro punteggio di gravità degli infortuni (ISS). L’ISS è un sistema di punteggio ampiamente utilizzato per valutare la gravità del trauma, con punteggi più alti che indicano lesioni più gravi. La stratificazione può essere ottenuta classificando l'ISS in intervalli predefiniti (ad esempio, lieve: 1-8, moderato: 9-15, grave: >15).

Interventi I pazienti verranno assegnati in modo casuale a ricevere cure traumatologiche standard o cure traumatologiche standard più somministrazione di FC. Lo standard di cura è determinato dalle linee guida nazionali sul trauma, elaborate dall'Istituto Nazionale di Emergenza Medica e insegnate ai medici e agli infermieri preospedalieri al momento dell'arruolamento nei team preospedalieri per garantire coerenza nel trattamento dei pazienti traumatizzati a livello nazionale. I pazienti assegnati al braccio di intervento riceveranno la somministrazione di una dose fissa di 4 g di fibrinogeno, come da studi precedenti.

Monitoraggio della sicurezza Gli eventi avversi, inclusi gli eventi tromboembolici, saranno monitorati e registrati fino a 7 giorni dopo il ricovero in ospedale. Verrà istituito un comitato di monitoraggio della sicurezza dei dati (DSMB) per supervisionare gli aspetti di sicurezza dello studio.

Analisi statistica Le statistiche descrittive verranno utilizzate per riassumere le caratteristiche del paziente. I risultati primari e secondari saranno confrontati tra il gruppo FC e i gruppi standard di cura utilizzando test statistici appropriati. Le analisi dei sottogruppi verranno eseguite in base alla gravità della lesione, ai livelli basali di fibrinogeno al momento del ricovero e all'area delle lesioni.

Piano di analisi statistica Calcoli della dimensione del campione: utilizzando una dimensione dell'effetto di 0,7, un livello di significatività di 0,1 e una potenza di 0,8, la dimensione del campione richiesta è di 26 pazienti per braccio di intervento, corrispondente a una dimensione totale del campione di 52 pazienti

Metodi statistici

• Statistiche: riepilogare le caratteristiche di base della popolazione in studio (ad esempio età, sesso e punteggio di gravità degli infortuni). Per le variabili continue verranno riportate le medie e le deviazioni standard, mentre per le variabili categoriali verranno riportate le frequenze e le percentuali.
• Analisi comparativa: per risultati continui, verranno utilizzati test t indipendenti o test U di Mann-Whitney a seconda della normalità dei dati. Per i risultati categorici (ad esempio, incidenza di eventi tromboembolici, tassi di mortalità), verranno utilizzati test chi-quadrato o test esatti di Fisher.
• Analisi di regressione: verranno applicati modelli di regressione multivariata per correggere potenziali fattori di confondimento e per identificare predittori indipendenti dei risultati.
• Analisi di sopravvivenza: le curve di Kaplan-Meier saranno costruite per i dati di sopravvivenza e le differenze tra i gruppi saranno valutate utilizzando il test dei ranghi logaritmici. I modelli di rischio proporzionale di Cox verranno utilizzati per aggiustare le covariate.

Gestione dei dati mancanti

I dati mancanti verranno gestiti utilizzando le seguenti strategie:

• Analisi completa del caso: inizialmente, le analisi saranno condotte solo su casi completi.
• Imputazione multipla: se la percentuale di dati mancanti è significativa, verranno utilizzate tecniche di imputazione multipla per gestire i valori mancanti, presupponendo che i dati siano mancanti in modo casuale (MAR).
• Analisi di sensibilità: verranno eseguite analisi di sensibilità per valutare la robustezza dei risultati rispetto a diversi metodi di gestione dei dati mancanti (ad esempio, analisi completa dei casi, imputazione multipla).

Analisi intenzione di trattamento Verrà eseguita un'analisi intenzione di trattamento (ITT) per garantire che tutti i partecipanti randomizzati siano inclusi nell'analisi in base al gruppo a cui erano stati originariamente assegnati, indipendentemente dal fatto che abbiano completato l'intervento secondo il protocollo. Questo approccio mantiene i benefici della randomizzazione e fornisce una stima imparziale dell’effetto del trattamento.

Analisi provvisoria

Un'analisi provvisoria verrà condotta quando il 50% dei partecipanti sarà stato arruolato e seguito per l'esito primario. Lo scopo dell’analisi intermedia è quello di:

• Valutare la sicurezza e l’efficacia dell’intervento.
• Prendere decisioni riguardanti la continuazione, la modifica o la conclusione dello studio sulla base di regole di interruzione predefinite.

Un DSMB supervisionerà l'analisi provvisoria e avrà l'autorità di raccomandare l'interruzione dello studio se vi sono prove evidenti di benefici o danni.

Analisi dei sottogruppi

Verranno eseguite analisi dei sottogruppi per valutare la coerenza dell'effetto del trattamento tra diversi sottogruppi di pazienti. Questi sottogruppi possono includere:

• Gravità dell'infortunio (stratificato in base al punteggio di gravità dell'infortunio).
• Livelli di fibrinogeno basali (ad esempio, sopra o sotto il livello mediano).
• Gruppi di età.
• Genere. Queste analisi saranno pre-specificate e interpretate con cautela per evitare una sovrainterpretazione dei risultati dovuta a confronti multipli.

Correzione per confronti multipli Per affrontare il problema dei confronti multipli e controllare il tasso di errore a livello familiare, verrà applicata la correzione di Bonferroni. Se vengono effettuati confronti, il livello di significatività per ciascun test verrà adeguato a α/k. In alternativa, è possibile utilizzare il metodo False Discovery Rate (FDR) per controllare la percentuale di falsi positivi tra i risultati significativi.

Il piano di analisi statistica per lo studio fornirà un quadro completo per garantire un'analisi rigorosa e trasparente dei dati. Il piano include metodi robusti per la gestione dei dati mancanti, l'esecuzione di analisi intenzionali, la conduzione di analisi provvisorie e di sottogruppi e l'adeguamento per confronti multipli. Questo approccio approfondito aiuterà a garantire l’affidabilità e la validità dei risultati dello studio, contribuendo alla base di prove per la somministrazione preospedaliera del concentrato di fibrinogeno nei pazienti traumatizzati.