Prehospital administrering av fibrinogen ved traumeindusert koagulopati (PAF-TIC)

Prehospital administrering av fibrinogenkonsentrat hos pasienter med mistanke om traumeindusert koagulopati (PAF-TIC)

Nøkkelord: Traume, koagulopati, traumeindusert koagulopati, fibrinogen, blodpropp

Introduksjon Traumer er en ledende årsak til sykelighet og dødelighet over hele verden, med blødning som en av de primære forebyggbare faktorene som bidrar til traumerelaterte dødsfall. Behandling av traumeindusert koagulopati (TIC) er et kritisk aspekt ved gjenoppliving av alvorlig skadde pasienter. Fibrinogen, en nøkkelfaktor i koagulasjonskaskaden, tømmes ofte raskt i tilfeller av alvorlig traume, noe som fører til kompromittert koagulasjonsdannelse og stabilitet. Bruken av fibrinogenkonsentrat (FC) i prehospital setting har dukket opp som en potensiell intervensjon for å løse dette problemet og forbedre pasientresultatene.

Nyere studier har undersøkt gjennomførbarheten, effektiviteten og sikkerheten ved å administrere FC i både prehospitale og akutte avdelinger. En randomisert gjennomførbarhetsstudie viste at tidlig infusjon av FC er oppnåelig og kan øke plasmafibrinogenkonsentrasjonen under gjenoppliving av traumer, noe som tyder på at større forsøk er berettiget. Tilsvarende fant en prospektiv, randomisert, placebokontrollert studie at prehospital administrering av FC forbedret blodproppstabiliteten og beskyttet mot tidlig uttømming av fibrinogen. Disse funnene støttes av en systematisk oversikt, som til tross for metodologiske begrensninger indikerte at FC-administrasjon kan redusere behovet for blodprodukttransfusjon.

I en nylig publisert australsk prehospital studie ble det funnet signifikant koagulopati å utvikle seg hos 36 % av pasientene som ble transportert til traumesentre og kunne bli funnet hos noen pasienter så tidlig som innen 30 minutter etter skade. Lavt fibrinogen var den vanligste koagulopatien som ble funnet blant traumepasienter og var knyttet til høyere dødelighet på sykehus og økt behov for blodoverføringer.

Tidligere retrospektive analyser har gitt innsikt i effekten av FC-terapi på fibrinogennivåer posttrauma, noe som tyder på at FC ikke fører til høyere fibrinogennivåer utover den naturlige akuttefaseresponsen etter vevsskade. Målrettet koagulasjonsbehandling ved bruk av tromboelastometri-veiledet administrering av FC har også vært assosiert med gunstige overlevelsesrater, selv om behovet for prospektive, randomiserte studier har blitt understreket.

Den pågående debatten om den optimale metoden for fibrinogenerstatning ved traumatisk blødning fremhever viktigheten av videre forskning. Mens noen studier har vist forbedrede overlevelsesrater på spesifikke tidspunkter etter FC-administrasjon, er den generelle innvirkningen på sykehusdødeligheten fortsatt uklar. Målrettet bruk av FC veiledet av rotasjonstromboelastometri har blitt foreslått som en rask og gjennomførbar metode for å erstatte fibrinogen, men store multisenter randomiserte kontrollerte studier er nødvendige for å gi avgjørende bevis.

Med tanke på disse funnene, er det av største betydning å utvikle en protokoll for FC-bruk i prehospital setting for traumepasienter. En slik protokoll vil potensielt sette en standard for FC-administrasjon, sikre rettidig og effektiv behandling av TIC, forbedre sjansene for overlevelse og bedring for traumepasienter, og optimalisere bruken av blodkomponenter og blodavledede produkter.

Mål Å evaluere effektiviteten og sikkerheten ved prehospital administrering av FC hos traumepasienter med mistanke om hypofibrinogenemi og aktiv blødning eller antatt å være blødende.

Design En prospektiv, randomisert kontrollert studie av fibrinogenkonsentrat pluss standardbehandling versus standardbehandling alene hos voksne traumepasienter med større blødninger eller antatt større blødninger.

Innstilling av prehospitale nødtjenester fra universitetstilknyttede sykehus og regionale sykehussentre, samt Helikopter Emergency Medical koordinert av National Institute of Medical Emergency.

Deltakere Voksne traumepasienter med større blødninger og sjokk, definert av Shock Index, og høy sannsynlighet for å kreve massiv transfusjon, definert av mTICCS-score.

Stratifisering Stratifisering sikrer at hver behandlingsgruppe (FC vs. placebo) er balansert når det gjelder alvorlighetsgrad av traumer. Denne balansen er avgjørende for å minimere skjevheter og forvirring, noe som muliggjør en klarere vurdering av FCs innvirkning på primære utfall. I løpet av randomiseringsprosessen bør deltakerne stratifiseres basert på deres Injury Severity Score (ISS). ISS er et mye brukt skåringssystem for å vurdere alvorlighetsgraden av traumer, med høyere skåre som indikerer mer alvorlige skader. Stratifisering kan oppnås ved å kategorisere ISS i forhåndsdefinerte områder (f.eks. mild: 1-8, moderat: 9-15, alvorlig: >15).

Intervensjoner Pasienter vil bli tilfeldig tildelt enten standard traumebehandling eller standard traumebehandling pluss administrering av FC. Omsorgsstandarden bestemmes av nasjonale retningslinjer for traumer, utarbeidet av National Institute of Medical Emergency og undervist til prehospitale leger og sykepleiere på tidspunktet for innmelding i prehospitale team for å sikre konsistens i behandlingen av traumepasienter over hele landet. Pasientene som er tildelt intervensjonsarmen vil få administrering av en fast dose på 4 g fibrinogen, i henhold til tidligere studier.

Sikkerhetsovervåking Bivirkninger, inkludert tromboemboliske hendelser, vil bli overvåket og registrert inntil 7 dager etter sykehusinnleggelse. Et Data Safety Monitoring Board (DSMB) vil bli opprettet for å overvåke forsøkets sikkerhetsaspekter.

Statistisk analyse Beskrivende statistikk vil bli brukt for å oppsummere pasientkarakteristikker. De primære og sekundære resultatene vil bli sammenlignet mellom FC-gruppen og standardbehandlingsgruppene ved å bruke passende statistiske tester. Undergruppeanalyser vil bli utført basert på alvorlighetsgraden av skaden, baseline fibrinogennivåer ved innleggelse og lesjonsområde.

Statistisk analyseplan Prøvestørrelsesberegninger: Ved å bruke en effektstørrelse på 0,7, et signifikansnivå på 0,1 og en potens på 0,8, er den nødvendige prøvestørrelsen 26 pasienter per intervensjonsarm, tilsvarende en total prøvestørrelse på 52 pasienter

Statistiske metoder

• Statistikk: Oppsummer studiepopulasjonens grunnlinjekarakteristikker (f.eks. alder, kjønn og alvorlighetsgrad for skade). Gjennomsnitt og standardavvik vil bli rapportert for kontinuerlige variabler, mens frekvenser og prosenter vil rapporteres for kategoriske variabler.
• Sammenlignende analyse: For kontinuerlige utfall vil uavhengige t-tester eller Mann-Whitney U-tester brukes avhengig av normaliteten til dataene. For kategoriske utfall (f.eks. forekomst av tromboemboliske hendelser, dødelighetsrater), vil chi-kvadrat-tester eller Fishers eksakte tester bli brukt.
• Regresjonsanalyse: Multivariate regresjonsmodeller vil bli brukt for å justere for potensielle konfoundere og for å identifisere uavhengige prediktorer for utfall.
• Overlevelsesanalyse: Kaplan-Meier-kurver vil bli konstruert for overlevelsesdata, og forskjeller mellom grupper vil bli vurdert ved hjelp av log-rank test. Cox proporsjonale faremodeller vil bli brukt for å justere for kovariater.

Håndtering av manglende data

Manglende data vil bli håndtert ved hjelp av følgende strategier:

• Fullstendig saksanalyse: I utgangspunktet vil analyser kun bli utført på komplette saker.
• Multippel imputering: Hvis andelen manglende data er betydelig, vil flere imputeringsteknikker bli brukt for å håndtere manglende verdier, forutsatt at dataene mangler tilfeldig (MAR).
• Sensitivitetsanalyse: Sensitivitetsanalyser vil bli utført for å vurdere robustheten av funnene til ulike metoder for håndtering av manglende data (f.eks. komplett saksanalyse, multippel imputasjon).

Intention-to-Treat-analyse En intensjon-å-behandle (ITT) analyse vil bli utført for å sikre at alle randomiserte deltakere inkluderes i analysen i henhold til gruppen de opprinnelig ble tildelt, uavhengig av om de fullførte intervensjonen i henhold til protokollen. Denne tilnærmingen opprettholder fordelene ved randomisering og gir et objektivt estimat av behandlingseffekten.

Interimsanalyse

En foreløpig analyse vil bli gjennomført når 50 % av deltakerne er påmeldt og fulgt opp for primærutfall. Hensikten med interimanalysen er å:

• Vurder sikkerheten og effekten av intervensjonen.
• Ta avgjørelser angående fortsettelse, endring eller avslutning av studiet basert på forhåndsdefinerte stoppregler.

En DSMB vil føre tilsyn med den midlertidige analysen og vil ha myndighet til å anbefale å stoppe rettssaken hvis det er klare bevis på fordel eller skade.

Undergruppeanalyser

Undergruppeanalyser vil bli utført for å evaluere konsistensen av behandlingseffekten på tvers av ulike pasientundergrupper. Disse undergruppene kan omfatte:

• Skadens alvorlighetsgrad (stratifisert etter Injury Severity Score).
• Baseline fibrinogennivåer (f.eks. over eller under mediannivå).
• Aldersgrupper.
• Kjønn. Disse analysene vil være forhåndsspesifisert og tolket med forsiktighet for å unngå overtolkning av funn på grunn av flere sammenligninger.

Justering for flere sammenligninger For å løse problemet med flere sammenligninger og kontrollere den familiemessige feilraten, vil Bonferroni-korreksjonen bli brukt. Hvis det er sammenligninger, vil signifikansnivået for hver test bli justert til α/k. Alternativt kan metoden False Discovery Rate (FDR) brukes til å kontrollere andelen falske positive blant de signifikante funnene.

Den statistiske analyseplanen for studien vil gi et omfattende rammeverk for å sikre streng og transparent analyse av dataene. Planen inkluderer robuste metoder for å håndtere manglende data, utføre intensjon-å-behandle-analyser, gjennomføre interims- og undergruppeanalyser og justere for flere sammenligninger. Denne grundige tilnærmingen vil bidra til å sikre påliteligheten og validiteten til studiefunnene, og bidra til bevisgrunnlaget for prehospital administrering av fibrinogenkonsentrat hos traumepasienter.