Präklinische Verabreichung von Fibrinogen bei traumabedingter Koagulopathie (PAF-TIC)

Präklinische Verabreichung von Fibrinogenkonzentrat bei Patienten mit Verdacht auf traumainduzierte Koagulopathie (PAF-TIC)

Schlüsselwörter: Trauma, Koagulopathie, traumainduzierte Koagulopathie, Fibrinogen, Blutgerinnsel

Einleitung Trauma ist weltweit eine der Hauptursachen für Morbidität und Mortalität, wobei Blutungen einer der wichtigsten vermeidbaren Faktoren sind, die zu traumabedingten Todesfällen beitragen. Die Behandlung traumainduzierter Koagulopathie (TIC) ist ein entscheidender Aspekt der Wiederbelebung schwerverletzter Patienten. Fibrinogen, ein Schlüsselfaktor in der Gerinnungskaskade, wird bei schweren Traumata oft schnell erschöpft, was zu einer beeinträchtigten Gerinnselbildung und -stabilität führt. Die Verwendung von Fibrinogenkonzentrat (FC) im präklinischen Umfeld hat sich als potenzielle Intervention zur Lösung dieses Problems und zur Verbesserung der Patientenergebnisse herausgestellt.

Aktuelle Studien haben die Machbarkeit, Wirksamkeit und Sicherheit der Verabreichung von FC sowohl in der präklinischen als auch in der Notaufnahme untersucht. Eine randomisierte Machbarkeitsstudie hat gezeigt, dass eine frühe Infusion von FC möglich ist und die Plasma-Fibrinogenkonzentration während der Wiederbelebung nach einem Trauma erhöhen kann, was darauf hindeutet, dass größere Studien gerechtfertigt sind. In ähnlicher Weise ergab eine prospektive, randomisierte, placebokontrollierte Studie, dass die präklinische Verabreichung von FC die Stabilität von Blutgerinnseln verbesserte und vor einem frühen Fibrinogenmangel schützte. Diese Ergebnisse werden durch eine systematische Überprüfung gestützt, die trotz methodischer Einschränkungen darauf hindeutet, dass die Verabreichung von FC den Bedarf an Blutprodukttransfusionen verringern kann.

In einer kürzlich veröffentlichten australischen präklinischen Studie wurde festgestellt, dass sich bei 36 % der Patienten, die in Traumazentren transportiert wurden, eine signifikante Koagulopathie entwickelte, die bei einigen Patienten bereits 30 Minuten nach der Verletzung festgestellt werden konnte. Ein niedriger Fibrinogenspiegel war die häufigste Koagulopathie bei Traumapatienten und war mit einer höheren Sterblichkeitsrate im Krankenhaus und einem erhöhten Bedarf an Bluttransfusionen verbunden.

Frühere retrospektive Analysen haben Einblicke in die Auswirkungen der FC-Therapie auf die Fibrinogenspiegel nach einem Trauma geliefert und legen nahe, dass FC nicht zu höheren Fibrinogenspiegeln führt, die über die natürliche Akutphasenreaktion nach einer Gewebeverletzung hinausgehen. Zielgerichtetes Gerinnungsmanagement mittels thromboelastometrisch gesteuerter Verabreichung von FC wurde ebenfalls mit günstigen Überlebensraten in Verbindung gebracht, obwohl die Notwendigkeit prospektiver, randomisierter Studien betont wurde.

Die anhaltende Debatte über die optimale Methode zum Fibrinogenersatz bei traumatischen Blutungen unterstreicht die Bedeutung weiterer Forschung. Während einige Studien verbesserte Überlebensraten zu bestimmten Zeitpunkten nach der FC-Verabreichung gezeigt haben, bleiben die Gesamtauswirkungen auf die Krankenhaussterblichkeit unklar. Der gezielte Einsatz von FC unter Berücksichtigung der Rotationsthromboelastometrie wurde als schnelle und praktikable Methode zum Ersatz von Fibrinogen vorgeschlagen, es sind jedoch große multizentrische, randomisierte, kontrollierte Studien erforderlich, um schlüssige Beweise zu liefern.

Angesichts dieser Erkenntnisse ist die Entwicklung eines Protokolls für den FC-Einsatz im präklinischen Umfeld bei Traumapatienten von größter Bedeutung. Ein solches Protokoll würde möglicherweise einen Standard für die FC-Verabreichung setzen, eine zeitnahe und wirksame Behandlung von TIC gewährleisten, die Überlebens- und Genesungschancen von Traumapatienten verbessern und die Verwendung von Blutbestandteilen und aus Blut gewonnenen Produkten optimieren.

Ziel: Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit der präklinischen Gabe von FC bei Traumapatienten mit Verdacht auf Hypofibrinogenämie und aktiver oder vermuteter Blutung.

Design: Eine prospektive, randomisierte, kontrollierte Studie mit Fibrinogenkonzentrat plus Standardtherapie im Vergleich zu Standardtherapie allein bei erwachsenen Traumapatienten mit schweren Blutungen oder vermuteten schweren Blutungen.

Bereitstellung präklinischer Notfalldienste von universitätsnahen Krankenhäusern und regionalen Krankenhauszentren sowie Hubschrauber-Notfallmedizin, koordiniert vom National Institute of Medical Emergency.

Teilnehmer Erwachsene Traumapatienten mit starken Blutungen und Schock, definiert durch den Schockindex, und hoher Wahrscheinlichkeit, dass eine massive Transfusion erforderlich ist, definiert durch den mTICCS-Score.

Stratifizierung Durch die Stratifizierung wird sichergestellt, dass jede Behandlungsgruppe (FC vs. Placebo) hinsichtlich der Schwere des Traumas ausgewogen ist. Dieses Gleichgewicht ist entscheidend für die Minimierung von Verzerrungen und Verwirrungen und ermöglicht eine klarere Beurteilung der Auswirkungen von FC auf primäre Ergebnisse. Während des Randomisierungsprozesses sollten die Teilnehmer basierend auf ihrem Injury Severity Score (ISS) geschichtet werden. ISS ist ein weit verbreitetes Bewertungssystem zur Beurteilung der Traumaschwere, wobei höhere Werte auf schwerere Verletzungen hinweisen. Eine Stratifizierung kann durch die Kategorisierung von ISS in vordefinierte Bereiche erreicht werden (z. B. leicht: 1–8, mäßig: 9–15, schwer: >15).

Interventionen Den Patienten wird nach dem Zufallsprinzip zugewiesen, ob sie entweder eine Standard-Traumaversorgung oder eine Standard-Traumaversorgung plus Verabreichung von FC erhalten. Der Versorgungsstandard wird durch nationale Leitlinien zum Thema Trauma bestimmt, die vom National Institute of Medical Emergency ausgearbeitet und vorklinischen Ärzten und Pflegekräften zum Zeitpunkt der Aufnahme in präklinische Teams vermittelt werden, um landesweit eine einheitliche Behandlung von Traumapatienten sicherzustellen. Die dem Interventionsarm zugeordneten Patienten erhalten wie in früheren Studien die Verabreichung einer festen Dosis von 4 g Fibrinogen.

Sicherheitsüberwachung Unerwünschte Ereignisse, einschließlich thromboembolischer Ereignisse, werden bis zu 7 Tage nach der Krankenhauseinweisung überwacht und aufgezeichnet. Zur Überwachung der Sicherheitsaspekte der Studie wird ein Data Safety Monitoring Board (DSMB) eingerichtet.

Statistische Analyse Beschreibende Statistiken werden verwendet, um die Patientenmerkmale zusammenzufassen. Die primären und sekundären Ergebnisse werden mithilfe geeigneter statistischer Tests zwischen der FC-Gruppe und den Standardversorgungsgruppen verglichen. Untergruppenanalysen werden basierend auf der Schwere der Verletzung, dem Ausgangs-Fibrinogenspiegel bei der Aufnahme und dem Bereich der Läsionen durchgeführt.

Statistischer Analyseplan Berechnungen der Stichprobengröße: Unter Verwendung einer Effektgröße von 0,7, eines Signifikanzniveaus von 0,1 und einer Potenz von 0,8 beträgt die erforderliche Stichprobengröße 26 Patienten pro Interventionsarm, was einer Gesamtstichprobengröße von 52 Patienten entspricht

Statistische Methoden

• Statistik: Fassen Sie die Grundmerkmale der Studienpopulation zusammen (z. B. Alter, Geschlecht und Schweregrad der Verletzung). Mittelwerte und Standardabweichungen werden für kontinuierliche Variablen angegeben, während Häufigkeiten und Prozentsätze für kategoriale Variablen angegeben werden.
• Vergleichende Analyse: Für kontinuierliche Ergebnisse werden abhängig von der Normalität der Daten unabhängige T-Tests oder Mann-Whitney-U-Tests verwendet. Für kategoriale Ergebnisse (z. B. Inzidenz thromboembolischer Ereignisse, Sterblichkeitsraten) werden Chi-Quadrat-Tests oder exakte Fisher-Tests verwendet.
• Regressionsanalyse: Multivariate Regressionsmodelle werden angewendet, um potenzielle Störfaktoren auszugleichen und unabhängige Prädiktoren für die Ergebnisse zu identifizieren.
• Überlebensanalyse: Für Überlebensdaten werden Kaplan-Meier-Kurven erstellt und Unterschiede zwischen Gruppen werden mithilfe des Log-Rank-Tests bewertet. Zur Anpassung an Kovariaten werden Cox-Proportional-Hazard-Modelle verwendet.

Umgang mit fehlenden Daten

Fehlende Daten werden mithilfe der folgenden Strategien behandelt:

• Vollständige Fallanalyse: Zunächst werden Analysen nur an vollständigen Fällen durchgeführt.
• Multiple Imputation: Wenn der Anteil der fehlenden Daten signifikant ist, werden Multiple Imputation-Techniken verwendet, um mit fehlenden Werten umzugehen, unter der Annahme, dass die Daten zufällig fehlen (MAR).
• Sensitivitätsanalyse: Es werden Sensitivitätsanalysen durchgeführt, um die Robustheit der Ergebnisse gegenüber verschiedenen Methoden zum Umgang mit fehlenden Daten (z. B. vollständige Fallanalyse, mehrfache Imputation) zu bewerten.

Intention-to-Treat-Analyse Eine Intention-to-Treat-Analyse (ITT) wird durchgeführt, um sicherzustellen, dass alle randomisierten Teilnehmer entsprechend der ihnen ursprünglich zugewiesenen Gruppe in die Analyse einbezogen werden, unabhängig davon, ob sie die Intervention gemäß Protokoll abgeschlossen haben. Dieser Ansatz behält die Vorteile der Randomisierung bei und ermöglicht eine unvoreingenommene Schätzung des Behandlungseffekts.

Zwischenanalyse

Eine Zwischenanalyse wird durchgeführt, wenn 50 % der Teilnehmer eingeschrieben und hinsichtlich des primären Ergebnisses weiterverfolgt wurden. Der Zweck der Zwischenanalyse besteht darin:

• Bewerten Sie die Sicherheit und Wirksamkeit der Intervention.
• Treffen Sie Entscheidungen über die Fortsetzung, Änderung oder Beendigung der Studie auf der Grundlage vordefinierter Stoppregeln.

Ein DSMB überwacht die Zwischenanalyse und ist befugt, den Abbruch der Studie zu empfehlen, wenn eindeutige Beweise für einen Nutzen oder Schaden vorliegen.

Untergruppenanalysen

Subgruppenanalysen werden durchgeführt, um die Konsistenz des Behandlungseffekts über verschiedene Patientenuntergruppen hinweg zu bewerten. Zu diesen Untergruppen können gehören:

• Schwere der Verletzung (geschichtet nach Verletzungsschweregrad).
• Ausgangswerte von Fibrinogen (z. B. über oder unter dem Medianwert).
• Altersgruppen.
• Geschlecht. Diese Analysen werden vorab spezifiziert und mit Vorsicht interpretiert, um eine Überinterpretation der Ergebnisse aufgrund mehrerer Vergleiche zu vermeiden.

Anpassung für Mehrfachvergleiche Um das Problem der Mehrfachvergleiche anzugehen und die familienbezogene Fehlerrate zu kontrollieren, wird die Bonferroni-Korrektur angewendet. Bei Vergleichen wird das Signifikanzniveau für jeden Test auf α/k angepasst. Alternativ kann die Methode der False Discovery Rate (FDR) verwendet werden, um den Anteil falsch positiver Ergebnisse unter den signifikanten Ergebnissen zu kontrollieren.

Der statistische Analyseplan für die Studie bietet einen umfassenden Rahmen, um eine strenge und transparente Analyse der Daten sicherzustellen. Der Plan umfasst robuste Methoden für den Umgang mit fehlenden Daten, die Durchführung von Intention-to-Treat-Analysen, die Durchführung von Zwischen- und Untergruppenanalysen und die Anpassung für mehrere Vergleiche. Dieser gründliche Ansatz wird dazu beitragen, die Zuverlässigkeit und Gültigkeit der Studienergebnisse sicherzustellen und zur Evidenzbasis für die präklinische Verabreichung von Fibrinogenkonzentrat bei Traumapatienten beizutragen.