泌尿生殖器がんのロボット支援外科治療後の陰茎リハビリテーションにおける低強度体外衝撃波療法 (RCT_LiESWT)

背景/最新技術 ED は根治的前立腺切除術後の一般的な合併症であり、有病率は患者の 40% ～ 80% の範囲です 1、2。

このかなりのばらつきは、実施される神経温存の程度（筋膜内か筋膜間か）および左右性（片側性か両側性か）、および外科的アプローチによって異なります。

RP後の術後転帰に対する外科的アプローチの影響に関する高レベルの証拠はまだ不足しています。 同じ外科的アプローチ、技術、外科医の経験、患者の年齢、術前の勃起機能を考慮すると、依然として術後の性機能の主な予測因子となります。

これに関連して、リハビリテーションについては依然として議論の余地があり、PDE5i やその他の治療形態の使用に関する明確な推奨事項はありません。 ただし、68歳未満の男性を対象とした多施設二重盲検RCT（n = 423）では、治療前勃起機能が正常で、観血的、従来型、またはロボット支援による腹腔鏡下神経温存RPのいずれかを受け、タダラフィル（5 mg）を1日に1回投与する必要がある。参加者のEPIC（拡大前立腺がん指数複合）性的ドメインスコア（最小二乗平均差+9.6、95％CI： 3.1～16.0） 9ヶ月の追跡調査時に20 mgの「オンデマンド」またはプラセボと比較した場合 3. その結果、いくつかの研究で実証されているように、RP 後に PDE5i を早期に使用する傾向があります 4。

仮説と具体的な目的 仮説と意義 ロボット手術における神経温存技術の使用は、勃起機能の回復を改善することが示されています。 ただし、両側神経温存RARPを受けた後でもEDを経験する患者もいます。 考えられる原因としては、海綿体神経への機械的伸張や熱損傷、虚血性損傷、または手術自体によって引き起こされる局所炎症が考えられます。 さらに、手術後、海綿体の線維化の増加と勃起組織の弾性の低下により、この状態が悪化する可能性があります。

現在の性的リハビリテーションは基本的に PDE5i に基づいており、PDE5i は陰茎平滑筋細胞のサイクリック GMP レベルを増加させ、平滑筋内容を維持し、海綿体の線維化を軽減することが示されています 6,7。 同時に、真空勃起装置、尿道内座薬、海綿体注射の使用は、RP 8 以降の最適な陰茎リハビリテーションを保証するものではありません。

このシナリオでは、LiESWT が最近導入され、有望な結果が示されています 9、10。 これは、ED の根底にある病態生理学に対する作用により他の ED 治療法とは異なり 11、勃起組織の局所的なリモデリングを提供します 12。

LiESWT にはさまざまな種類のエネルギーを使用できます。 電気油圧式または電磁式発生器は、約 0.09 mJ/mm2 のエネルギー密度で海綿体と下腿に向けて音波を送り出します。 LiESWT に使用されるもう 1 つのエネルギー源は、圧電衝撃波療法です。 圧電セラミック素子は凹面上に幾何学的に配置されており、短い高電圧パルスによって同時に励起されると数マイクロメートル膨張して圧力パルスを生成します。 ピエゾ素子は、生成された各圧力パルスが特定の領域に集中するように正確に位置合わせされています。 このパルスの正確な焦点合わせにより、焦点で衝撃波が生成されます。 ピエゾ衝撃波の「直接集束」技術により、追加の反射板の必要性がなくなり、コンパクトな治療源設計と、正確で明確に定義された焦点ゾーンが実現します。 実質的に痛みのない治療は静かで、エネルギーレベルは焦点ゾーンのサイズにほとんど悪影響を与えることなく自由に調整できます。 体外衝撃波は、生体組織に生化学的変化を引き起こす可能性のある機械的ストレス要因です。分子レベルでは、これらの変化は細胞内の遺伝子発現に影響を与える可能性があり、選択的に使用すると組織内で特定の反応を引き起こす可能性があります。 このプロセスはメカノトランスダクションと呼ばれます。 この治療法は、2010年にVardiらによって血管性EDに対して初めてテストされた。心筋における血管新生を促進する可能性があるためです 13,14。 LiESWT は、陰茎組織における一酸化窒素合成を増加させ、幹細胞の増殖をサポートすることも認識されています 15。 複数のメタ分析により、LiESWT が ED の効果的な治療法であり、IIEF-5 の勃起機能ドメイン スコアの改善をもたらし、血管原性 ED (血管新生) だけでなく神経新生にも重要な役割を果たしていることが示唆されました 16,17。

しかし、有望な結果にもかかわらず、特に RP 後の術後リハビリテーションの特定の状況において、ED に対する LiESWT の使用に関する高レベルの証拠がまだ不足しています。

私たちの仮説は、PDE5iの投与に加えてLiESWTを投与すると、短期および中期の追跡調査において有効な勃起のより迅速な回復とより高いIIEF-5スコアにより性的リハビリテーションを改善できる可能性があるというものです。

目的:

主な目的

・ＲＡＲＰ後の勃起不全（ＥＤ）の陰茎リハビリテーションに対する、早期ＰＤＥ５ｉ投与と初期ＰＤＥ５ｉ単独投与とを組み合わせたＬｉＥＳＷＴの影響を調査する。

ED は根治的前立腺切除術後も依然として重大な問題であり、勃起機能を含む患者報告結果測定 (PROM) に関する最も信頼できるデータの一部は、前立腺がん検査と治療 (ProtecT) 試験から得られています。 時間の経過とともに最も悪い傾向はRPグループで観察され、3年後に性交に十分なほどしっかりと勃起したと報告した患者はわずか21％、6年後には17％でした18。 しかし、ED の最適な術後リハビリテーションに関するデータはまだ限られています。 国際勃起機能指標 (IIEF-5) の短い形式の質問票は、術前および経過観察中の勃起機能を評価するためのツールとして認識されています。

この研究の主要評価項目は、最後の追跡調査での最終平均 IIEF-5 スコアの差が、RARP 後の陰茎リハビリテーションにおいて初期の PDE5i 単独と比較して、PDE5i と組み合わせた LiESWT の使用に有利であるかどうかを判断することです。少なくとも 4 ポイントの重要な差異 (MCID) 19.

二次的な目的

• 最終追跡調査時にオーガズムに達した患者の割合と勃起硬さスコア (EHS) を比較するため。
• 失禁状態に対する LiESWT の影響を評価する。
• 副作用を報告し、Clavien Dindo 分類に従って分類すること 20.
• 手術後 3 か月、6 か月、12 か月 (月) の追跡調査で健康関連の生活の質 (HRQoL) の結果を比較する。

サブグループ分析 中リスク PCa の患者および根治的膀胱切除術を受けている患者の ED 治療に対する LiESWT の有効性を評価するために、探索的なサブグループ分析が実施されます。

研究デザイン LARP 後の ED の陰茎リハビリテーションにおける、LiESWT と PDE5i の早期導入と初期 PDE5i 単独の役割を説明する高レベルの証拠を提供するように設計された前向きランダム化比較試験 (RCT)。

研究対象集団

包含基準:

• 患者の年齢が75歳以下。
• PSA <10 ng/mL
• 前立腺生検における前立腺がん ISUP グレード ≤ 2 および cT ≤ 2
• 神経温存RARPを受けています。
• 術前IIEF-5スコア≧17;
• 最初の PSA (手術後 45 日) <0.1
• 前立腺がん ISUP グレード ≤ 2 pT < 3b および最終病理時
• 18歳以上。
• 準拠した患者は研究プロトコールに従い、IIEF-5スコアとEORTCのQOLアンケートに記入することができます。
• 患者が治験に対して書面によるインフォームドコンセントを提供できること。

除外基準:

• ロボット手術に対する麻酔学的禁忌
• 骨盤放射線療法またはアンドロゲン遮断を受けた患者
• 主要な術後合併症を報告している患者（CD≧3）
• PDE5i 治療に対する心血管系の禁忌

方法論 適格基準が検証されたすべての患者は、プロモーターによって登録され、ランダム化されます。

その後、患者は以下にランダムに分類されます。

• グループ 1 (LiESWT + PDE5i): LiESWT と PDE5i の早期導入
• グループ 2 (PDE5i 単独): 対照グループ、以下の変数に基づく共変量適応ランダム化プロセスによる PDE5i 単独: 年齢 (≧ 65 vs < 65)、BMI (≧ 30 vs <30)、ASA スコア (1-2 vs <30) 3-4）および術前 IIEF-5（17-21 対 22-25）。

患者は各グループに 1:1 に割り当てられました。 RARP は EAU ガイドライン 21 に従って実行されます。

評価 両群とも、経尿道カテーテルの抜去直後からタダラフィルを 5mg/日の用量で開始します。これは術後 7 日目から 10 日目の間に行われます。 すべての患者は、5 mg のタダラフィル錠剤 (週に 7 錠) を受け取り、フォローアップの来院ごとに毎週投与されます。 患者は、失禁状態（パッド/日で測定）、性機能（IIEF-5およびEHSスコア）、および起こり得る有害事象についてモニタリングされます。

手術から４５日後（４５日）に、最初のＰＳＡ測定が行われる。

PSA結果が0.2ng/ml未満の場合、患者はランダム化されます。 LiESWT（6週間の期間）は、PSA評価の1週間後（手術後52日）に開始されます。 LiESWT は、Richard Wolf と ELvation® Medical の PiezoWave2 を使用して実行されます。 1 回のセッションで、エネルギー束密度 0.16 mJ/mm2 の衝撃が 12,000 回適用されます (陰茎の下腿に 4,000 回、陰茎幹に 8,000 回)。 陰茎を専用の陰茎ホルダーに置き、伸ばし、線形衝撃波組織被覆 (LSTC-ED®) 技術を使用して線形治療源 (アプリケーター) で衝撃波を投与します。これにより、勃起したすべての部分に均一に衝撃波を与えることが可能になります。組織。 血腫、局所的な痛み、神経麻痺など、LiESWT に関連する可能性のある具体的な副作用が評価され、分類され、記録されます。 したがって、手術後 94 日 (手術後 3 か月) の最後の追跡調査時に、最終的な IIEF-5 および EHS スコアが評価されます。 その後、手術後 6 か月と 12 か月後に IIEF-5 および EHS スコアが収集されます。

手術から 1 年後、両グループは PDE5i を 2 週間中止するように求められ (ウォッシュアウト期間)、その後 PDE5i 治療なしで IIEF-5 および EHS スコアが収集されます。

腫瘍科によると、各治療は最新の科学的証拠とヨーロッパのガイドラインに従って行われます。有害事象は通常の臨床実践に従って管理されます。

勃起機能および HRQoL の評価 勃起機能は、術前および術後に IIEF-5 および EHS スコアを使用して評価されます。 HRQoL は、手術前と 3 か月、6 か月、12 か月後の追跡評価の際に、検証済みの自己記入式アンケート (EORTC-QLQ-C30 および QLQ-BLM30) によって検査されます。

臨床データ

各患者について次のデータが収集および分析されます。

• 人口統計データ (性別、年齢など)
• 臨床および病理学的データ [BMI、ASA スコア、ヘモグロビン、臨床および病理学的 TNM ステージ、腎機能 (eGFR)]
• HRQoLと勃起機能データ

サンプルサイズと統計的考察 以前の研究によれば、最終的な IIEF-5 平均間の 4 ポイントの差が、IIEF-5 スケール 19 の EF ドメインにおける臨床的に重要な最小差 (MCID) です。 したがって、標準偏差 9 (以前のパイロット研究で計算)、検出力 0.80、α (両側) 0.05 を考慮すると、仮説を検証するには 158 人の患者 (各コホートにつき 79 人) のサンプル サイズが必要です。

連続データが平均値と標準偏差、または中央値と範囲としてレポートされます。 バイナリ データは頻度とパーセンテージの値としてレポートされます。 主要エンドポイントの推定には、反復測定による ANOVA が使用されます。 必要に応じて、スチューデントの対応のある t 検定を使用して平均値を比較します。 p 値 ≤ 0.05 は、統計的に有意であるとみなされます。 統計分析プログラム SPSS V21 (SPSS Inc.、イリノイ州シカゴ) が使用されます。

ランダム化 参加者は、プロモーターが研究前に作成したコンピューター生成のランダム化スケジュールに基づいて、グループ 1 または 2 にランダムに割り当てられます。

ランダム化は集中化され、プロモーターの独立したグループによって生成されます。